Sokat ígérõ kombinációk
Beszélgetés Furka Árpád professzorral

---

Dr. Furka Árpád 1931-ben született Kristyorban (Románia), egy kis faluban a mócföldi aranybányák vidékén.
1942-ben települnek át Magyarországra.
1951-ben érettségizik, majd beiratkozik a Szegedi Tudományegyetem kémia-fizika tanári szakára, ahol 1955-ben szerez diplomát, majd ugyanezen az egyetemen doktorál 1959-ben.
1963-ban kandidátusi, 1971-ben pedig nagydoktori tudományos fokozatot szerez.
1961-tõl dolgozik az Eötvös Loránd Tudományegyetemen, ahol 1972-ben kapja meg professzori kinevezését.

1996-ban elnyeri a Moet Henessy-Louis Vuitton Alapítvány Leonardo da Vinci Kiválósági Díját, 1999-ben pedig Akadémiai Díjat kap.

* * *

Magyar tudósokkal készített beszélgetéseinket ismét az ELTE Szerves Kémia Tanszékének egyik professzorával folytatjuk, aki a peptidkémiától indulva egy, az egész szintetikus kémia fejlõdését jelentõsen befolyásoló tudományterület, illetve szintézismódszer megalapítója lett.

– Hogyan kezdõdött professzor úr tudományos pályafutása?

– Talán azért érdemes egy kissé bõvebben szólni ifjúkoromról, mert úgy érzem, életutam bizonyos jellegzetességei tipikusnak tekinthetõk az ún. "fényes szellõk nemzedékébe" tartozó elsõ generációs értelmiségiekre. Magyar szülõk gyermekeként Romániában születtem, mivel édesapám, aki géplakatosként, illetve sofõrként dolgozott egy helyi bányatársaságnál, ide hozta magával az Alföldrõl édesanyámat. (Szüleimnek hat gyermekük volt.) Általános iskolai tanulmányaimat így román nyelven kezdtem meg, de már Magyarországon fejeztem be, mivel édesanyám velem és idõsebb testvéreimmel 1942-ben visszatelepült szülõfalujába Kunágotára. (Már házas nõvérem és édesapám Romániában maradtak.) A falun mindössze hét nap alatt átvonult a háború, s én 1946-ban befejeztem általános iskolai tanulmányaimat. Családunk nehéz anyagi helyzete miatt azonban legnagyobb sajnálatomra nem tanulhattam tovább, mivel kenyérkeresõ munkát kellett folytatnom. Mivel munkanélküliség volt, minden kínálkozó lehetõséget meg kellett ragadnom: például a cséplõgépnél végzett munkámért gabonával fizettek, ami családunk téli élelmezését biztosította. Habár a rendszeres tanulásból kiestem, mohón elolvastam minden könyvet, ami az utamba került. Már ekkor felébredt érdeklõdésem a természettudományok iránt, titkos vágyam az volt, hogy egyszer csillagász lehessek.

Az elmondottak alapján érthetõ, hogy bekapcsolódtam a különbözõ baloldali ifjúsági mozgalmak (NISZ, MADISZ, DISZ) tevékenységébe, amelyek programjában nagy hangsúllyal szerepelt a népi származású fiatalok továbbtanulásának, társadalmi felemelkedésének elõsegítése.

1950-ben lehetõséget kaptam, hogy ún. szakérettségit tehessek, azaz egyéves intenzív tanulással elsajátíthassam a középiskolai tananyag leglényegesebb részét, s abból a további tanulmányok alapjául szolgáló vizsgát abszolváljak. Az iskola bentlakásos kollégiumi rendszerû volt (Egerben a hajdani angolkisasszonyok épületében laktunk), s csak az év végén mentünk haza. Igen keményen tanultunk, hiszen gyorsított ütemben kellett elsajátítanunk a tananyagot, de ide azokat a fiatalokat válogatták ki, akikrõl tudható volt, hogy hajtja õket a tudásvágy. Az iskola ingyenes volt, s még egy kevés zsebpénzt is kaptunk.

A szakérettségi mai megítélése természetesen ellentmondásos, egyesek csupán politikailag motivált akciót látnak benne, amely az ország káderigényét elégítette ki hiányosan képzett, ám elkötelezett fiatalokkal, mások, így természetesen a résztvevõk, s az én véleményem szerint is ez egy különleges történelmi helyzetben adódó kivételes lehetõség volt arra, hogy a népi származású, tanulni és tudni vágyó (és ezért tenni is hajlandó) fiatalok elõtt megnyíljék az értelmiségivé válás másként elõlük elzárt útja. Az egy esztendõ természetesen csak a tananyag alapjainak elsajátítására volt elegendõ, azt a kulturális hátteret, amelyet szerencsésebb sorsú társaink a családjukból hoztak magukkal, nekünk egy életen át tartó tudatos ismeretszerzéssel kellett pótolnunk.

Bár biológiából és kémiából érettségiztem, mégis a szegedi egyetem kémia-fizika tanári szakára iskoláztak be 1951-ben, ezt azonban nem bántam, mert fizikatanulmányaim során rendkívüli módon megragadott a Maxwell-egyenletek szépsége.

Egyetemi tanulmányaim során kiváló eredményeket értem el, gyakorta segíteni is tudtam "rendes" középiskolából kikerült társaimnak. Jó tanulásomat (az akkor éppen Rákosiról elnevezett) állami ösztöndíjjal is honorálták.

1955-ben kaptam meg tanári diplomámat, s egy évig fizikát tanítottam egy makói középiskolában. Ekkor visszahívtak a szegedi egyetem Kémiai Technológia Tanszékére, ahol oktatómunkám mellett Fodor Gábor akadémikus irányításával az acilvándorlás kinetikájával foglalkoztam mikroanalitikai módszerek felhasználásával.

Az 1956-os események miatt egyetemi kutatómunkám néhány hónapra megszakadt, ezt a kényszerszünetet az angol nyelv elsajátítására használtam fel.

Fodor Gábor, aki 1961-ben egy, a kor legjobb nyugati tankönyveivel azonos színvonalú szerves kémia tankönyvet publikált, Szegedrõl hamarosan Budapestre jött, majd “disszidált” és az Egyesült Államokban folytatta pályafutását.

1961-ben állást ajánlottak számomra az ELTE Bruckner Gyõzõ professzor által vezetett Szerves Kémia Tanszékén. Csak a tanszékre kerülésem után értettem meg, hogy szakmai eredményeimen kívül – a kor sajátos logikája szerint – politikai szempontok is szerepet játszottak abban, hogy én tölthettem be a megüresedõ állást, melyet “a prof” másnak szánt, ezért nem tartoztam legkedveltebb munkatársai közé. Nyíltan azonban senki sem volt ellenséges velem, és munkámban sem akadályoztak.

Nagy élvezettel végeztem kutatómunkámat új témámban, a peptidek területén. Ötleteimet, melyekrõl mindig beszámoltam Bruckner professzornak – õ azonban nem mutatott irántuk igazi érdeklõdést –, írásban is rögzítettem. Egy ilyen régi füzetet lapozgatva nemrég, rátaláltam a szilárd fázisú peptidszintézis elgondolására, melyet én már 1962-ben, tehát Merrifield ez irányú eredményeinek nyilvánosságra kerülése elõtt papírra vetettem. Ugyancsak viszonylag korán felmerült bennem a papírhordozó alkalmazásának gondolata is.

1964-ben elnyertem a kanadai National Research Council posztdoktori ösztöndíját, s egy évet töltöttem az Albertai Egyetemen, L. B. Smillie professzor mellett. Ez az esztendõ igen sikeresnek bizonyult. Témavezetõm 245 aminosavat tartalmazó kimotripszinogén protein diszulfid-hídjainak lokalizálásával foglalkozott, oxidáció és diagonál-elektroforézis összekapcsolásával. Csatlakozva ehhez a munkához, egyéves tartózkodásom alatt sikerült csaknem teljesen meghatározni e fehérje szekvenciáját.

Hazatérésem után ezt a munkát – aminosav-analizátor hiányában – nem tudtam folytatni, ezért a C-terminális peptidek izolálásával, illetve jó oldhatóságú peptid-hidrolizátumok elõállításával kezdtem foglalkozni, felhasználva a diagonál elektroforézis során szerzett tapasztalatokat.

Sikerült új tisztítási módszert kidolgoznunk az ovalbuminra, jól haladtak a szekvenálási munkálatok is, de itt sajnos megelõztek.

Négy évig dolgoztunk közösen a Chinoin Gyógyszergyárral természetes anyagokból izolált kis peptidek szerkezetének meghatározásán, és analógjaik szintézisén. Különösen érdekesek voltak a litoralonnal (g-glutamil-taurin) folytatott vizsgálataink, amely egy, többek között kiszáradás-gátló hatású, erõsen savas természetû dipeptid jellegû anyag, melyet szarvasmarha egyik mirigyének szárított porából izoláltunk. Ekkor kezdett foglalkoztatni a gondolat, hogy milyen jó is volna elõállítani az összes lehetséges kis tagszámú peptidet, majd kiválogatni közülük a biológiai szempontból hasznosakat.

Az elsõ pillantásra lehetetlennek tûnõ feladat megoldását hosszas gondolkodás után, egy gyökeresen új kombinatorikus módszer kidolgozásával sikerült megtalálnom. Akkor – a nyolcvanas évek elején – még magam sem gondoltam, hogy e módszerekre egy új tudományterület és a hozzá kapcsolódó ipari háttér fog alapozódni, így elgondolásaimat elõször csak jegyzeteimben rögzítettem. Munkatársaimmal neki is kezdtünk az elsõ peptid-sorozatok elõállításának, a szokatlan megközelítést azonban általános értetlenség fogadta. Ezért nem sikerült együttmûködõ partnert találni a biológiai vizsgálatok elvégzésétre sem. (Természetesen a témában benyújtott OTKA-pályázatot is elutasították.) 1982-ben közjegyzõnél helyeztem letétbe a módszer leírását. (Szabadalmi szakemberek tanácsolták ezt nekem, mivel ebben az idõben kétségesnek látszott egy ilyen általános jellegû módszer szabadalmazhatósága.) Késõbb mások számos hasonló szabadalmat nyújtottak be, és kaptak meg, s idõ haladtával a szabadalmazhatóság határai is jelentõsen kitágultak. De ha meg is próbálkoztam volna a szabadalmaztatással s az elbírálók sem találtak volna kifogásolnivalót, a szükséges anyagi háttér hiánya akkor is megakadályozta volna, hogy mindazon országokban megszerezzem az oltalmat, ahol ez indokolt lett volna. Ehhez nagyvonalú szponzorra lett volna szükség, azonban egy, az addigiaktól teljesen elütõ gondolkodásmódot képviselõ módszer kedvéért senki sem volt hajlandó komoly összeget kockáztatni.

A szintézistermékek meghatározására a nagyfeszültségû papírelektroforézis módszerét alkalmaztunk, és a létrejött peptid-térképeket elemeztük Sebestyén Ferenc, Dibó Gábor, Gulyás József és Mamo Asgedom (etióp doktorandusz) kollégáimmal. Az elemzések során összehasonlítottuk a kísérleti úton kapott peptidtérképeket számítógép által készített elõrejelzési térképekkel és ezen az úton azonosítani tudtuk a szintézis során kapott peptidkeverék komponenseit. Mivel a számítógép használata már korábban is hobbim volt, a szoftvert magam készítettem el. Az új kombinatorikus szintézismódszer az ún. szilárd fázisú eljáráson alapul, úgy, hogy a peptidszintézis mindegyik kapcsolási ciklusát a következõ három egyszerû mûvelettel helyettesíti:

A hordozó gyanta elosztása annyi egyenlõ adagra, ahány aminosavat használunk a szintézis során.
Mindegyik adaghoz más-más aminosav hozzákapcsolása.
Az adagok összekeverése.

Ezeket a mûveleteket kell ismételni mindaddig, amíg a peptidek elérik a kívánt tagszámot.

Ez a “megosztásos-keveréses” (angolul split-mix) eljárás olyan nagy hatékonyságú volt, hogy lehetõvé tette több peptid vagy más vegyület elõállítását egy hét alatt, mint ahányat a szerves kémia egész története során szintetizáltak. Kezdetben mégis csak kis számú peptidet (9–180) tartalmazó keverékeket készítettünk, mert papírelektroforézissel csak mintegy 9–27 peptidet tudtunk azonosítani.

Módszerünkrõl elõször 1988-ban számoltunk be poszter formájában két nemzetközi kongresszuson, elõbb Prágában, majd Budapesten. 1990 februárjában küldtem el az elsõ cikket egy amerikai folyóirathoz, amely elõször visszautasította, majd 1991-ig késleltette a cikk megjelentetését.

(Érdemes elgondolkodni azon, hogy vajon véletlenül történt-e, hogy miközben az elbírálási periódusban a kéziratunkhoz mindössze négyen férhettek hozzá, még a cikk megjelenése elõtt éppen négy olyan amerikai szabadalmat jelentettek be, amelynek tárgya a mi szintézisünk volt…)

A magyar szakmai közvélemény eleinte meglehetõsen erélyesen visszautasította módszerünket (ez történt például az MTA Peptidkémiai Munkabizottságának ülésén), az International Journal of Peptide and Protein Research-ben 1991-ben megjelent cikk után azonban a helyzet gyökeresen megváltozott, és a kombinatorikus kémia robbanásszerûen elterjedt az egész világon. Ez a tudományág és technika lassan Magyarországra is beszivárgott és talán ennek tulajdonítható, hogy 1999-ben elnyertem az Akadémiai Díjat.

– Mik a kombinatorikus kémia legújabb eredményei, merre halad a fejlõdés?

– A peptidtárak (más néven peptidkönyvtárak) elõállítása ma már rutinfeladat, ezekbõl (és egyéb molekulatípusok könyvtáraiból) már számos van kereskedelmi forgalomban.

Újabban az vegyülettár komponensei mennyiségének növelése került elõtérbe, és annak biztosítása, hogy az elõállított vegyületek szerkezetét ne kelljen egy külön eljárás során azonosítani. Nicolaou professzor (Scripps Intézet) módszere szerint a hordozó szerepét betöltõ gyantaszemcséket egy félig áteresztõ kapszulába zárják egy mikroelektronikai chippel együtt. A kapszulákat minden reakciólépés elõtt egyénileg szortírozzák a mi módszerünk sémáját követve, majd a szintézis végén a kapszulában képzõdõ vegyület szerkezetét a chiprõl lehet leolvasni. Az amerikai tartózkodásom során kidolgozott legújabb módszerem szerint chipekre nincs szükség. A kapszulákat vagy más makroszkopikus hordozóegységeket horgászzsinórra fûzzük fel, és azzal együtt visszük be a reakcióedényekbe. A hordozóegységeket a szál egyik végétõl számított helyzetük szerint azonosítjuk. A szortírozást az egyes reakciólépések között, elõre elhatározott szigorú rend szerint végezzük. Egy számítógép az általam készített szoftver segítségével minden kapszula útját nyomon követi, és kiírja a kapszulákban képzõdõ vegyületek szerkezetét. Jelenleg a módszer automatizálásán dolgozunk.
 
 

Chiron korona Felfûzött koronák Felfûzött koronák reakcióedényben

Egyik további fõ célom, hogy a kombinatorikus gondolkodásmód alkalmazásával módszert dolgozzak ki arra, miként lehet a potenciális gyógyszermolekulákat az eddigieknél sokkal gyorsabban tesztelni, méghozzá minden szóba jöhetõ betegség ellen. Ezzel el lehetne kerülni azt, hogy a már elõállított vegyületek gyógyászatilag értékesíthetõ tulajdonságai felismeretlenül maradjanak. Ez a gondolat ma még talán fantasztikusnak látszik, de  a kombinatorikus kémia is az volt a maga idejében, s talán az itt elért sikerek fogékonyabbá tették a szakmai közvéleményt az új megoldások iránt.

– A kutatómunkán kívül mivel foglalkozik még, Professzor Úr?

– Nem szorosan vett kutatómunka, de elengedhetetlen a különbözõ pályázatok írása, hiszen csak így lehet megteremteni a kutatás anyagi alapjait. Sajnos e téren jóval kevesebb sikert tudok felmutatni, mint a tudomány területén, pedig már évi 50–100000 dollár támogatással is jelentõs eredményeket érhetnénk el. Megválasztottak a Magyar Kombinatorikus Kémiai Munkacsoport tiszteletbeli elnökévé, a Kombinatorikus Tudományok Európai Társasága tudományos tanácsának tagjává és a Társaság elsõ szimpóziumának elnökévé. A kombinatorikus módszerek alkalmazása túlnõtt a gyógyszerkutatáson és egyre inkább terjed más tudományágak irányába. Ilyen  például a katalizátorok kutatása, az anyagtudományok vagy a biológia. Sokan azt tartják azonban, hogy a számos gyakorlati eredményen túl a kombinatorikus kémia legjelentõsebb hatása a kutatók gondolkodásmódjának megváltoztatásában nyilvánul meg.

Az idén megyek nyugdíjba, de az oktatást nem hagytam abba. Kombinatorikus kémiai kurzust tartok az ELTE és a kolozsvári Babes-Bólyai Egyetem kémia szakos hallgatók számára. A fiatalok – már csak életkoruknál fogva is – értõ befogadói az általam megalapozott új szemléletû problémafelvetéseknek.
 
 

Az interjút készítette: GÁCS JÁNOS
2001. május

Kapcsolódó írások:
Furka Árpád: A kombinatorikus kémia, Combinatorial Chemistry