Számítógépes fehérjetervezés

Harel Weinstein

A számítástechnika egy lépéssel közelebb hozta a kutatóorvosokat ahhoz, hogy új, a betegségeket hatékonyabban, kevesebb mellékhatással gyógyító gyógyszereket tervezzenek. Dr. Harel Weinstein, a Mount Sinai School of Medicine Élettani és Biofizikai Tanszékének vezetôje és kutatócsoportja azon fáradozik, hogy megértse az élô sejt folyamatainak molekuláris mechanizmusát: pl. hogyan befolyásolja a fehérjék szerkezete biológiai hatásukat. Egyik kutatási programjuk a szerotonin neurotranszmitterrel és receptoraival foglalkozik.

A szerotonin sejtreceptora egyfajta “portás” molekula, amely felismeri és megköti a szerotonint, majd egy speciális jelátvivô molekulához, a G-fehérjéhez kapcsolódva továbbítja a jelet a sejtbe. Ezek a jelek pl. összehúzódasra utasíthatják az ereket. A szeretonin receptornak jelenleg kilenc típusa ismeretes; ezek különféle szív- és érrendszeri, valamint elmebetegségek kialakulásában játszanak szerepet.

A legújabb kísérletekkel sikerült tisztázni a szerotonin sejtreceptor kémiai szerkezetét, az ôt felépítô aminosavak sorrendjét. Ennek a mebránfehérjének a térbeli szerkezete sajnos még nem ismert. A többi transzmembrán feherérjéhez hasonlóan a szerotonin receptor is valószínûleg hét helixbôl áll. Számítógépes modelljének megalkotásával már többen próbalkoztak. Weinsteinék azonban modellezni tudták a szerotonin receptor szerkezetének azokat a változásait, amelyek akkor jönnek létre, amikor a receptormolekula egyszerre kapcsolódik egy külsô molekulához (ligandumhoz) és a G-fehérjéhez. Ez a kapcsolódás okozza végül is a biológiai hatást. A ligandum által kifejtett, ismert biologiai hatást ezután a receptorban történt szerkezeti változás mértékével hasonlították össze.

Számítógépes modelljük szerint a legerôteljesebb sejten belüli hatás akkor várható, ha az ötodik, hatodik és hetedik helix szerkezete változik meg. Kisebb mértékû hatás pedig akkor, ha az ötödik helix szerkezete alakul át kismértékben. A modellezett ligandumok ismert farmakológiai hatásához Weinstein szerkezeti változást tudott rendelni.

Mivel a kutatások kimutatták, hogy a G-fehérjék a receptormolekula adott részletében bekövetkezô szerkezeti változás után képesek csak kapcsolódni, a jövôben olyan, jóval hatékonyabb gyógyszerek kifejlesztésére lesz lehetôség, melyek ligandumként a receptor megfelelô szintû aktiválásakor csak oda kötôdnek, ahol a szerkezeti változás végbemegy. A kutatás eredményeit leghamarabb az olyan szív- és érrendszeri valamint elmebetegségek kezelésében használhatják fel, melyek jelenlegi gyógyszerei a szerotonin receptorban fejtik ki hatásukat.

Weinstein szerint munkája szélesebb körben is altalánosítható, minden olyan receptorra alkalmazható, melyek a sejtekkel a G-fehérjéken keresztül kommunikálnak. Az összes neurotranszmitter és több hormon is G-fehérjéken keresztül kapcsolódik receptoraihoz. Ha Weinsteinnek sikerül a fenti receptorválaszok közös mechanizmusát megtalálnia, egy sor betegség molekuláris alapon álló kezelésére leszünk képesek.

Weinstein kutatócsoportja más munkáiban is a fenti számítógépes megközelítést alkalmazza: a biológiai mechanizmusok számítógépes szimulációja segítségével felderítik a szerkezet-hatás összefüggéseket, melyek segítségével kívánt tulajdonságú fehérjéket, új gyógyszer-hatóanyagokat terveznek. Egyik munkájukban olyan kalciumot megkötô fehérjékkel foglalkoznak, melyek szerkezeti változásokon mennek át, ás így alkalmassá válnak arra, hogy bizonyos biológiai folyamatokban, pl. izomösszhúzódásban vegyenek részt. Weinsteinnek sikerült modellezni azt, hogy a kalciumot megkötô feherjék, miért éppen kalciumot kötnek meg, holott az egyéb ionok koncentrációja a szervezetben sokkal nagyobb. A kalcium-kötô fehérjékben levô közös szerkezeti részletet, az un. EF-kezeket is vizsgálat alá vették. A kutatók tudják, hogy az EF-kéz az a hely, ahova a fehérjék a kalciumatomot kapcsolják, s az EF-kéz szerkezete is ismert: tizenkét aminosavból álló, két egymásra kb. merôleges helix. A Mount Sinai kutatói számítógépes szimulációkkal vizsgálják, hogyan kapcsolódik a kalciumatom, és ez hogyan változtatja meg a fehérje tulajdonságait, hogy felkészítse a férjéket a sejtben lejátszódó szerepükre.

Az egyik kalcium-megkötô fehérje a kalmodulin. A kalmodulin két olyan EF-kezet tartalmaz, amelyeket hosszú helix köt össze egymással. A legújabb kísérleti eredmények szerint a kalcimot tartalmazó kalmodulin szerkezete oldatban jóval kompaktabb, mint kirstályos állapotában (a szervezetben a kalmodulin szintén vizes oldatban van jelen). Weinstein számítógépes szimulációval kimutatta, hogy a tömörödés az EF-kezeket összekötô helixek meghajlásának következménye. A tömörödés következtében a kalmodulin “ragadós csápokat” fejleszt, melyekkel könyebben képes elkapni “zsákmányát”. A szerkezeti változások meghatarozzák a kalmodulin ragadós csápjainak méretét és elhelyezkedését és ezáltal annak a zsákmánynak a méretét is, melyet a kalmodulin a sejthez kapcsolhat. Néhány gyógyszer-hatóanyag úgy gátolja a kalmodulin hatását, hogy a ragadós csápokhoz kapcsolódik. Ezek a hatónyagok a sejtnövekedést és az elektromos áram hatására létrejövô gerjesztett állapot kialakulását is gátolni képesek. A csápok alakjának és kémiai szerkezetének ismeretében tehát új gyógyszer-hatóanyagok tervezhetôk.

További számítógépes szimulácóval sikerült bebizonyítani, hogy egyes aminosavak, mint például az arginin, fehérjén belüli zárként viselkednek, és felelôsek a fehérje tömörödéséért. Az arginit a molekulából eltávolítva, vagy a fehérjén belül máshová áthelyezve lehetôvé válik a tömörített fehérje tulajdonságaiak megváltoztatása, olyan speciális kalmodulinok tervezése, melyek a sejt meghatározott részletéhez kötôdnek. Az így elôállított fehérjék aztán olyan enzimek aktiválására használhatók, melyek felelôsek a sejtfejlôdésért, osztódásért és mozgásért.