Magyar Tudomány, 2000. október 

---

Hutás Imre
A fejlett világ járványa: az allergia

Az allergia kifejezést a 19. század óta használták és a természetes állapottól való eltérést értették rajta. A másik ezzel kapcsolatos kifejezés az atópia: a szervezet egy külsô ágenssel szemben fellépô nem tipikus reakcióját nevezték így el. A két kifejezést napjainkban szinonimaként használjuk és három betegséget sorolunk ide. Ezek a szénanátha (hay fever), az asthma bronchiale és az ekcéma. Mindhárom kórképre jellemzô, hogy a szervezet a külsô térbôl, legtôbbször inhalációs úton érkezô nem károsító anyagot károsnak ítéli és hibásan, heves reakcióval igyekszik távoltartani, vagy, ha már bekerült, igyekszik onnan eltávolítani. Szénanátha esetén a heves hörgôgôrcs, szpazmus, akadályozza az allergén behatolását. Ekcémánál elsôsorban táplálék- vagy gyógyszerérzékenység következtében jelentkezik jellegzetes viszketô bôrkiütés a testfelület bármely részén. Az anaphylaxiás reakciót heves általános tünetek, vérnyomásesés jellemzi, amely az idôben történô felismerés elmaradása esetén végzetes is lehet – fôként fiatal korosztályokban szedi minden évben áldozatait.

~~~

Epidemiológia
Bár a szénanáthát már 1819-ben John Bostock leírta, 1873-ból származik az a felismerés (Charles Blackley), hogy a kórokozók pollen szemcsék. Prausnitz és Künstler (1921) a róluk elnevezett eljárással igazolták, hogy az így érzékenyített egyén szérumát az egészséges egyén bôrébe fecskendezve heves bôrreakció lép fel, igazolva hogy a szérum addig ismeretlen, gyulladásos tüneteket okozó anyagot tartalmaz. (Napjainkban etikai bizottságok nemigen járulnának hozzá a kísérlethez.) Csak 1967-ben sikerült egymástól függetlenül Johansennek (Svédország) és az Ishizakas házaspárnak (Egyesült Államok) kimutatni, hogy ez az anyag egy immunglobulin (Immunglobulin E), amely egészséges egyénnél igen kis mennyiségben mutatható ki,
allergia esetén többszörösére nô, bélféreg, protozon fertôzésnél pedig extrém magas értéket, 1000-2000 nemzetközi egységet is elérhet.

Az allergia és az allergiás betegségek elôfordulása az elmúlt harminc évben drámai módon nôtt. Az életveszélyes anaphylaxiás reakció szerencsére ritka, az asztmás halálozás a gazdag gyógyszerpaletta ellenére stagnál. A hatvanas években világszerte pánikot okozott az az Új.-Zélandból indult, de Angliában is megerôsített megfigyelés, hogy – bizonyos nem szelektív adrenerg hörgtágító aeroszol (Isoproterenol) elterjedésével – gyógyszer-túladagolás következtében éppen a fiatal korosztályokban ijesztõen emelkedett az asztma halálozás [2, 7, 14]. Ennek ellenére az asztma és a szénanátha nem végzetes betegség, de világszerte milliók számára okoz kínlódást, átvirrasztott éjszakákat és rettegést a "szezon" közeledtével. Az átvirrasztott éjszaka következtében a gyermekek iskolai teljesítménye romlik, a gyógyszerektõl az intellektuális kapacitás csökken. A táplálék-allergia, a mindig váratlan reakció félelmet vált ki a megszokottól eltérô étrend esetén. Sokszor a leggyakoribb halfehérjékkel szemben jelentkezô érzékenység tengerparti nyári szabadságot ronthat el.

Angol iskolás gyermekek között alig egy évtized alatt az elôfordulás 12%-ról 23%-ra emelkedett. Változatlan tendencia mellett feltételezik, hogy a nyugati világban hamarosan a lakosság fele szenved valamilyen allergiában. Angliában és Ausztráliában minden negyedik 14 év alatti gyermek szenved asztmában és minden ötödik ekcémás. Az ekcémás gyermekek száma 20 év atatt megduplázódott. Magyarországon is számos epidemiológiai vizsgálat történt: iskolás gyermekek között 16,5-21%-os szénanátha prevalenciát találtak Balogh és mtsai, Márk és mtsai, Endre és mtsai [7, 9, 10].

Az Országos Korányi Tbc és Pulmonológiai Intézet 1998-as beszámolója arról tudósít, hogy a tûdôgondozó-intézetek 95 689 asztmás beteget tartanak nyilván. Feltételezések szerint azonban a valós szám meghaladja a százezret. 1980 óta a nyilvántartott betegek száma több mint háromszorosára emelkedett. Ebben a változásban az is szerepet játszik, hogy a legfontosabb asztmaellenes szerek felírását tüdôgondozói ellenôrzéshez kötik. Feltehetõen nyilvántartási hiba, hogy a 14 év alatti gyermekpopulációban, szemben minden nemzetközi adattal, nem nôtt a nyilvántartott prevalencia. A nyilvántartott asztmás betegek 60%-a ún. extrinsic asztmás, ahol sikerült kimutatni az allergént, a betegség atópiás jellege bizonyított. 40% az intrinsic asztmás, ahol a kórokozó allergén ismeretlen, azonban ennek terápiás szempontból alig van jelentôsége [10].
A pollenszezonban a szénanáthások száma, a gyógyszerfogyasztás alapján feltételezve, több százezerre tehetô.
 

Patomechanizmus
Az allergiás betegek számának drasztikus emelkedésévél kapcsolatosan számos elmélet született. Nem tartható az a feltételezés, hogy az emelkedés csak a diagnosztikus lehetôségek számának fokozódásával hozható összefûggésbe.

Az allergiás betegségek szaporodása részben környezeti tényezôkkel magyarázható. Nem sikerült bizonyítani azt a tetszetõs elméletet, hogy a levegôszennyezôdés az oka az incidencia emelkedésének. Annak ellenére, hogy hatásos intézkedések eredményeképpen a nyugat-európai nagyvárósokban csökkent a légszennyezôdés, az asztmás beteg aránya tovább nõtt. A feltételezést cáfolta, hogy a német egyesítés után összehasonlították a magas légszennyezettségi mutatójú Lipcse és a sokkal tisztább levegôjü München asztma prevalenciáját, és a várakozással ellentétesen München megbetegedési aránya meghaladta a lipcsei értékeket [17]. Allergiás bôrpróbák ugyancsak azt igazolták, hogy a nyugati területeken az atópia gyakoribb, mint a keleti régióban. Sôt egyes megfigyelések azt jelezték, hogy ahogyan "nyugatosodott" a volt Kelet-Németország, emelkedett az atópiás betegségek aránya, bár az asztma elôfordulása még nem emelkedett. Ezek az adatok arra engednek következtetni, hogy a nyugati életstílus jobban kedvez az atópia kifejlôdésének. A higiéné és egyes járványos betegségek elõfordulása között is fedeztek fel látszólagos ellentmondásokat már évtizedekkel ezelôtt. A gyermekbénulás (Heine–Medin-kór) Svédországban súlyos járványt okozott, míg például Indiában ismeretlen volt [7, 10].

Kérdôíves felmérések gyermek és felnôtt populációban egyaránt jelentõs regionális differeciát mutattak. Angliában, Ausztráliában, Új-Zélandban, Írországban magasabb volt a betegség elôfordulása, mint Kelet-Európában, Indonéziában, Görögországban, Kínában, Indiában, Üzbegisztánban. Úgy látszik, hogy a falusi életmód szintén védelmet nyújt az atópiás betegségek ellen. Megfigyelték, hogy azoknál a gyermekeknél, akiknek a környezetében szinte születésüktôl kezdve jelen voltak háziállatok (kutya, macska), sokkal ritkábban alakult ki allergia azok fehérjéivel szemben, mint akik késôbbi életkorban találkoztak elôszôr ezekkel az allergénekkel. Többgyermekes családokban az idôsebb testvér szintén védi a fiatalabbat az allergiától (7, 10, 20].

A nyugati életstílusban a csecsemõkorban egyre javuló higiénés viszonyok szinte steril környezetet teremtenek. Feltételezik, hogy bizonyos baktériumok, vírusok, paraziták a bôr felszínén és a bélrendszerben szükségesek a szervezet egészséges immunapparátusának, normális immunválaszának kifejlôdéséhéz, ezeknek a stimulusoknak az elmaradása az immunrendszer "deviáns" viselkedését eredményezheti, forrása lehet az atópiának [13]. Mikor az anya az újszülöttet a karjába veszi, át is adja a saját apatogén baktériumflóráját. (Ezért is téves annak a szappannak a hirdetése, amely a gyermek bôrfelszínén állítólag minden baktériumot elpusztít.)

Úgy látszik, hogy a korai gyermekkor különösen fontos a késôbbi atópia kialakulása szempontjából. A skandináv országokban megfigyelték, hogy azok a gyermekek, akik a tavaszi intenzív nyírfavirágzás ideje alatt születtek, gyakrabban lettek allergiásak a nyírfa pollenjére.
 

Az allergia mint örökletes betegség
Régóta ismeretes, hogy az asztmás szülôk gyermekei között magasabb a betegség elôfordulása. Egypetéjû ikrek között 75%-os az örökletesség, míg kétpetéjûek között az arány 15%. Ha mindkét szülô asztmás, gyermekeik között a betegség 80%-os valószínûséggel jelentkezik. Az örökletes tényezôk jelentôségét igazolja egy megfigyelés is. Az Atlanti-óceán Tristan da Cunha szigetcsoportjának egyik kis szigetén, amelyik meredek sziklapartjai miatt kikötésre alkalmatlan, néhány család él zárt közösségben, akik egymás között házasodnak. Köztük 40%-os az asztma prevalencia. Ezek genetikai feltárása napjainkban is tart [8].

Mind a tudomány, mind a gyógyszeripar számára rendkívüli fontosságú, hogy a betegséget örökítô géneket megtalálják. Tiz évvel ezelótt írták le, hogy a 11. kromoszóma hosszú (q) karján, a 13. locuson van az a genetikai marker, amelyik az atópiáért felelõs. Az azóta végzett nagyszámú vizsgálat azt igazolta, hogy a helyzet sokkal bonyolultabb annál, mint hogy egyetlen tényezõre vissza lehetne vezetni az öröklés komplex folyamatát [3, 13 16].

A humán leukocita antigén (HLA) II. osztály és számos allergén között kapcsolatot tételeztek fel, bizonyítótt kapcsolatot azonban a parlagfû antigén és a HLA-DR2 között tudtak kimutatni. [HLA = Az emberi fehérvérsejtek mozaikszerû antigén szerkezetûek. Bizonyos HLA struktúra valamely betegségre hajlamosít. Más "összeállítású" HLA-antigének védõ hatásúak lehetnek.] Az atópiában meghatározott jelentôségû IgE (FceRI-b] receptort sikerült a kromoszóma meghatározott helyére lokalizálni, és ez a gén – számos vizsgálat megerôsítette – összefügg az atópiával, az asztmával, a bronchiális hiperreaktivitással és a súlyos atópiás dermatitisszel. Ennek a génnek a polimorfizmusa, melyet az IgE jelentôs emelkedése kísért, felfedezhetô volt azok között az ausztráliai ôslakosok között, akik nagymértékben fertôzõdtek parazitákkal, és a jelenség a szervezet védekezõ mechanizmusának része. A FceRI receptor trigger funkciót tölt be mind a masztociták, mind más sejtek esetén és központi szerepe van az allergiás reakcióban [3, 8].
 

Az allergének
A szervezetbe és fôként a légzôrendszerbe a légvétel során nagy mennyiségben kerülnek be különbözõ méretû és kémiai összetételû részecskék. Ezek közül csak néhány bizonyul allergénnek, azaz olyan anyagnak, amely heves védekezô reakciót vált ki. A nagyobb méretû partikulumok elakadnak az orr és a felsô légutak nyálkahártyáján és itt váltják ki a szénanáthának nevezett kórképet. A kisebb méretûek lehatolnak a legszûkebb keresztmetszetü hörgõk szintjéig és jellegzetes asztmás rohamot váltanak ki.

Azokat az allergéneket, amelyek leggyakoribb okai az allergiás reakciónak, "major allergéneknek" nevezzük. Egyik legismertebb és legjobban elterjedt major allergén a Dermatophagoides pteronyssinus nevû atka anyagcsereterméke, amely a házipor-érzékenységet kiváltó allergénnel azonos (Der p I és Der p II). Ennek az atkának az élete szorosan kapcsolódik az emberéhez, mert tápláléka az emberi testrôl naponta lesodródó hám, a nélkülözhetetien folyadékfelvételt a páratartalmú levegôbôl biztosítja, ezt a páratartalmat ugyancsak az ember hozza létre a légvételek során. Az ember környezetének tárgyaiban: szõnyegben, ágynemûben, függönyben százezerszám élnek ezek az élõsködõk. Kiirtásuk nehéz feladat, azonban a száraz magaslati levegô, például a hegyi gyógyhelyek nem biztosítanak számukra kedvezô életfeltételt. Meglehet, hogy azok ismert gyógyhatása asztmás betegeknél ezzel függ össze. Ugyancsak fontos allergén a macskaszôr, illetve a faggyúmirigyek terméke (Fel dl, azaz felis domesticus), amely igen nagy mennyiségben termelõdik, és a szôrzet felületén megszáradva, pora nagy távolságokra elkerül a lakás minden zugába. Kevésbé elterjedt, de számolni kell a
kutyaszôr-allergiával. Fôként az Egyesült Államok egyes nagyvárosaiban a csótány (svábbogár) anyagcsere-termékei a házipor allergia aktív okozói. A mûanyaggyártásban használt izocianát kémiai anyag belégzése, az üzem dolgozóinak tekintélyes részénél okoz rövid idôn belül asztmát [10].

A pollenek, virágporszemek (méretük 15-30 mikrométer), valójában hím csírasejtek, amelyek a növények szaporodásához szükségesek. A legtöbb panaszt, érthetõ módon, a szélbeporzású növények okozzák, megjelenésük szezonális. Légköbméterenként 15-20 pollen már tüneteket okozhat. A színes, pompás rovarbeporzású virágok ritkán okoznak allergiát.

A nyírfa (Betula varicosa) pollenje, a PhI pl. ugyancsak a major allergének közé tartozik [12]. Magyarországon a legaktívabb allergén a parIagfû (Ambrosia elatior), amely az Egyesült Államok nagy síkságain volt honos és az 1900-as évek elején került hazánkba fertõzött gabonaszállítmányokkal. Hazánkban kezdetben csak körülírt területeken jelent meg, de ma már az ország egész területén megtalálható. A gyomnövény csak júliusra érik be, és a pollenkiszóródás az idôjárástól függóen csak július végén, augusztusban válik intenzívvé. A pollen, mérete miatt, a felsô légutakban, orrnyálkahártyán, a szem kötôhártyáján csapódik le és okoz szénanáthát (rhinitis et conjunctivitis allergica). A parlagfû és a parlagfû-allergia a nyugat-európai országokban gyakorlatilag ismeretlen. Fetételezik, hogy ott a hûvôsebb késô nyári idôben nem érik be a növény, vagy kevesebb a parlagon hagyott terület. A gyom felszámolására indított kampányok nem hoztak kellô eredményt. A fekete ûröm (Artemisia vulgaris) csaknem a parlagfûhöz hasonló mértékben elterjedt gyomnövény, erôs allergén, virágzási ideje is azonos a parlagfûével, gyakori a keresztérzékenység (9].

Egyes tavaszi és nyári fûfélék pollenjei ugyancsak szerepelnek a major allergének között. Ezek közé tartozik az útifû (Plantago), a perjék (Poa), angolperje (Lolium), tarackbúza (Agropyron). A fû és a többi növényi pollen szénanáthát okoz, a házipor-, a csótány-, a macskaszôr- és kutyaszôr-allergia asztmához vezet, a parlagfû szenzitáció esetén mind szénanátha, mind asztma elôfordulhat. A fentiek mellett azonban igen nagy számban fordulnak elô különbözô növényi anyagok, fehérjék, melyek inhalatív allergénekké válnak. Híressé vált a barcelonai asztma. 1981 és 1986 között huszonhat, területileg körülírt asztma epidémia lépett fel, amely megtöltötte a kórházak sürgôsségi osztályait és számos halálesetet is okozott. A vizsgálatok kideritették, hogy a járvány egybeesett azzal, amikor a barcelonai kikötôben hajókról szójalisztet rakodtak ki, és a hajók kiürítését szójaporfelhõ kísérte, amely a széliránynak megfelelôen mozgott. Utóbb kiderült, hogy a tápérték növelése érdekében a szóját egy fehérjével klónozták, és ez hatott igen aktív allergénként. A hajókirakodást azt követõen zárt rendszerben végezték, és az asztmajárvány megszûnt [4, 7, 8].

A major allergének kémiailag tisztázottak, definiálták ezek antigén determinánsait. Így megvan a remény, hogy a jövôben sikerül pontosan tisztázni az allergén és az immunrendszer között kialakult reakciót, ami közelebb vihet az oki terápiához.

A gyermekkori ekcéma esetén túlérzékenység mutatható ki számos táplálékfehérjével szemben, így tojással, tejjel, sajttal és különbözô inhalatív allergénnel szemben is. Az IgE emelkedése nem mindig követi a tüneteket, a táplálékallergia gyermekeknél érzékeny, nem specifikus jelzôje az allergiás karakternek. Azt a jelenséget, hogy a táplálék és inhalatív allergének miért okoznak egyaránt ekcémát, azzal magyarázzák, hogy a bôr rendkívül érzékeny, és a felszívódott allergén a nedvesebb területeken, tehát a hajlatokban lesz a legmagasabb koncentrációban, és itt fordul elô a legtöbbször az ekcéma is [11].
 

Az allergiás reakció mechanizmusa
A hagyományos felfogás szerint az immunválasz humorális és celluláris részre osztható. A valóságban a két rendszer elválasztása mesterkélt. A reakcióban részt vevõ számos sejt közül az ún. segítô, helper (CD4)T limfociták mintegy vezénylik mind a humorális, mind a celluláris reakciót. Ez a sejt adja meg a jelet specifikus antitest képzésére, és egyben aktiválja – kórokozó behatolása esetén – az egész antimikrobiális rendszert. A helper T sejtek két alfajra oszthatók: a Th1 és a Th2 közös anyasejtból ered különbözõ stimulusok hatására. A két sejttípus az általuk szekretált fehérjék, a citokinek alapján különül el. A Th1 sejt interleukin (IL-2), interferon (IFNg) tumor nekrózis faktor (TNF)a limfotoxint es olyan egyéb citokineket választ ki, amelyek a baktériumok és egyéb kórokozók elleni küzdelem fontos humorális és celluláris védekezését indítják el, egyben gátolják az IgE-vel szembeni választ. Mind az IL-2, mind az IFNg gátolja az IgE szintézist, amely az allergiás reakció fontos tényezõje.

Ezzel szemben a másik limfocita típus, a Th2 másfajta citokineket szekretál, így az IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13. Ezek a citokinek a nagyméretû, extracelluláris kórokozók, pl. a bélférgek elleni küzdelem eszközei. Ugyanezek az immunológiai jellemzõi az atópiának és asztmának, fôként az IgE szintézis mozgatói. A kettes típusú citokinek szoros összefüggésben vannak a Th2 sejttípus funkciójával. Az IgE szintézis legfontosabb tényezôje az IL4, de a bazofil sejtek, ezinofilek ugyancsak képesek IL-4 és egyéb citokinek produkciójára [4, 11, 14, 21].

Az antigének biokémiai szerkezete nagymértékben befolyásolja, hogy az immunfolyamat a Th1 vagy Th2 sejtek irányába indul. A behatoló antigént elõször az APC (Antigén Presenting Cell) sejt veszi fel, amely "letapogatja", tisztázza kémiai összetételét. Ennek alapján indul meg az immunválasz és adott feltételek mellett az IgE termelése. Bizonyos allergének, ezek között infekciós, bakteriális és gombás eredetûek is, a Th2 sejtek és a fokozott IgE-termelés irányába indítják a reakciót. Más baktérium antigének ezzel szemben nem indítanak Th2 és IgE reakciót, hanem az immunválasz más irányba hat [21].

Az allergiás reakcióban legfontosabb szerepet játszó masztociták felszínén elhelyezkedô receptorokhoz kötôdik az IgE molekula, az allergén behatolásakor zajlik le az a antigén-antitest reakció, melynek következtében a sejt kalciumcsatornái megnyílnak és megindul a degranulációs folyamat, a sejten belül részben a kész, részben a preformált mediátorok kiáramlása kezdõdik meg. A korai, azonnal meginduló reakció legfontosabb eleme a hisztamin. Az elhúzódó, 8-12 óra múlva lezajló folyamatban a foszfolipidbõl a foszfoeszteráz (PDE) enzim hatására arachidonsav képzõdik. A ciklooxigenáz enzim hatására a prosztaglandin képzõdés irányába indul a folyamat, ezek általában bronchokonstriktív anyagok, a lipogenáz enzim a leuktrienek irányába vezényli a folyamatot. A leukotriene C4, D4, E4 (LTC4, LTD4, LTE4) rendkívül hatásos, a hörgôk izomgörcsét és plazma beáramlást elõidézõ anyagok és nagymértékben felelõsek az asztmára jellemzõ hörgô obstrukcióért. A három leukotriene az összetevõje a régebben ismeretlen összetételû slow reacting substance-nak nevezett anyagnak, amely a késói allergiás reakcióban lép fel [8, 11, 14]. Az asztma terápiában fontos feladat ezen folyamatoknak a célszerû gátlása, a kémiai folyamat valamely állomásának lefékezése.
 

Az allergiás betegségek terápiás stratégiája
A fejlett ipari országokban az egészségügyi kiadások egyre növekvô szeletét teszik ki az atópiás betegségek gyógyítására fordított összegek. Az Egyesült Államokban 5,5 milliárd dollárra teszik az asztma kezelésére fordított évi gyógyszerköltséget. Érthetô, hogy a nagy multinacionális gyógyszeripari cégek igen jelentôs összeget fordítanak az allergiás betegségek gyógyításában új szerek kidolgozására és új utak keresésére. A szénanáthát és az asztmát sikerül is – elsõsorban tüneti szerekkel – kedvezôen befolyásolni, de oki terápiára hiányoznak még az eszközök. Kevésbé hatásosak eddig az atópiás dermatitiszben használatos szerek [1, 2].

Az életveszélyes anaphlyaxiás sokkot is eredményesen tudjuk kezelni, persze ha idôben történik beavatkozás, a prevenció azonban kevésbé sikeres. Szükség lenne a súlyos asztma kezelésében a jelenlegi inhalációs szteroidok mellett olyan új, perorálisan alkalmazható, nem jelentôs mellékhatású szerekre, amelyek tartós tünetmentességet biztosítanak. Vannak biztató kezdeményezések, elõállítottak új hatásmechanizmusú szereket, amelyek felhasználják a betegség eredetével kapcsolatos legújabb ismereteket, az átütô siker azonban késik.

Bronchodilatátor, hörgtágító gyógyszerek gazdag választékával rendelkezünk, amelyek enyhítik a panaszokat, azonban az immunológiai folyamatot nem befolyásolják. Az inhalációs béta-agonisták biztonságosak és hatékonyak, mindeddig nem találtak ezeknél jobb szereket. Ezek a hörgô simaizmokban növelik az AMP koncentrációt, megnyitják a sejtek káliumcsatornáját, az izomgörcs oldódik. A tartós hatású szerek, long acting agonisták (formoterol, fenoterol) szerencsés esetben 12 órára oldják a hörgôgörcsöt. Vannak kísérletek más foszfodiaszteráz bénítókkal, valamint egyéb, a káliumcsatornára ható szerekkel, de ezek hatása elmarad a béta-agonistákétól. Új, az eddiginél hatásosabb agonistákra lenne szükség, valamint az atópiás gyulladásos folyamatot gátló gyógyszerekre [1, 2, 14].

A leghatásosabb antiallergiás szerek a mellékvese hormonok, a kortikoidok. Már felfedezésükkor elsô indikációs területük az atópiás betegség volt. Máig is a leghatásosabb atópia elleni szerek, magas adagban képesek gátolni a legsúlyosabb atópiás eseményeket is. Nagy adagok mellett, tartós használat esetén azonban súlyos mellékhatásokkal kell számolni. Ezek között említendô a bakteriális, virális és gombás fertôzésekkel szemben lecsökkent ellenállás. A csontritkulás és emésztôrendszeri fekély is a súlyos szövôdményekhez tartozik. Emiatt a szisztémás szteroidok mellett megjelentek a lokálisan ható szerek. Az inhalációs szteroidok forradalmasították az asztma terápiáját és ezek ma mind a gyermek-, mind a felnôttkori asztma elsô vonalbeli gyógyszerei. A lokális szteroidok ugyancsak a szénanátha szuverén gyógyszerei. Ezek a szerek: a budesonid, fluticason propionat, mometason furoat célszerû eszköz útján belélegezve tartós lokális hatást fejtenek ki a légutakban, annak ellenére, hogy a belélegzett hatóanyag alig 30%-a jut le a rendeltetési helyére, fejt ki gyulladásgátló effektust. Nagyobb hányada a felsô légutakban csapódik le, ennek egy része a gyomorba kerül és a májban bomlik le. Bár ezek a szteroidszármazékok lokális hatást fejtenek ki, nagyobb inhalációs dózis, 1 grammot meghaladó mennyiség esetén szisztémás hatással is számolni kell, amit a vércukorértékek emelkedése jelezhet. A vivôgázas adagoló belégzôt jórészt felváltották az igen finom port tartalmazó, vivôgáz nélküli belégzô készülékek, amelyek, irodalmi adatok szerint, a kellô beteg-együttmûködés esetén, nagyobb arányban érhetik el a célterületet. Törekedtek olyan szteroidok elôállítására, amelyek olyan gyorsan szívódnak fel a nyálkahártyáról, hogy szisztémás hatásuk elhanyagolható. Ilyen ún. "soft" szteroidok a butixocort 21 propionat és tiprenade, ezek azonban csalódást okoztak, mert oly gyorsan szívódtak fel, hogy terápiás hatásuk elmaradt. A ciclesonide nevû új "soft" szteroid reménnyel kecsegtet. Kifejlesztés alatt vannak olyan szteroidok, amelyek a plazmában inaktiválódnak. A kortikoszteroidok tehát igen hatásosak atópiás betegségekben, és idôben alkalmazva asztmában megelôzhetik az idült, irreverzibilis hörgô obstrukciót [2, I8].

A kortikoszteroidok hatása fôként abban nyilvánul meg, hogy elnyomják a gyulladásos citokinek, adhéziós molekulák, gyulladásos receptorok képzôdését, ezért is olyan hatásosak a komplex gyulladásos feltételek mellett.

A szteroidok szisztémás mellékhatásai fôként azok DNS kötésével függenek össze, ezért lehetséges lenne a gyulladásellenes hatást, melyet a transzkripciós faktor mediál, elválasztani a mellékhatást okozó faktortól. Több disszociált kortikoszteroidot sikerült elôállítani és igazolni in vitro túlélõ sejteken. Még további vizsgálatot igényel, hogy ezt át lehet-e vinni in vivo feltételekre. Minthogy a kortikoidszteroidok egy azonos osztályú receptorhoz kôtôdnek, nem bizonyos, hogy a szétválasztás sikeres lesz [1, 18].
 

Mediátor antagonisták
Az atópiás betegségekben eddig mintegy 50 különbözõ mediátort azonosítottak. Így egyetlen mediátor gátlása nem járhat klinikailag döntô eredménnyel. Ennek ellenére találtak olyan mediátor antagonistát, amely hatásosnak bizonyult klinikailag is, jelezve, hogy vannak domináns mediátorok [6].

Antihisztaminok. A hisztamin H1 receptor antagonisták alkalmazása atópiás betegségekben már hosszú múltra tekinthet vissza [1, 10, 14].

Antileukotrienek. A cystenyl leukotrienek az 5' lipoxigenase (5-LO) enzim hatására keletkeznek és biológiailag rendkívül aktív bronchokonstriktív és plazma exszudációs hatásúak, feltehetôleg fokozzák az eozinofil sejtes gyulladást [1, 16]. Klinikai vizsgálatok szerint enyhítik az asztmás panaszokat, javítják a légzésfunkciót és csökkentik a hörgtágító szükségletet. Nagy elônyük, hogy orálisan adagolhatók és nincs jelentôsebb mellékhatásuk. Antiasztmatikus hatásuk azonban nem jelentôs, bár egyes esetekben a betegek jelentôs javulásról számolnak be. Sajnos nem tudjuk elôre megmondani, hogy melyik betegnél lesz a szer hatásos vagy hatástalan.

További mediátor gátlók. Számos egyéb mediátor gátló, mint a thromboxan szintézist gátló, a vérlemezke összecsapódást aktiváló (PAF) gátló, bradikinin antagonista, csalódást okozott. Más mediátor gátlók kifejlesztés alatt állnak [1].

Triptáz inhibitor. A masztocita sejtek enzimje fokozza a légúti simaizom spazmus készségét, fokozza a plazma exszudációt, a fibroblaszt proliferációt [1].

Citokin modulátorok. Számos citokin szerepel az atópiás betegségek patofiziológiájában, egyesek azonban kiemelt jelentôségûek. A specifikus citokinek gátlásának többféle módozata van.

Anti IL-5. Az interleukin-5 fontos szerepet tölt be az asztma eoszinofil sejtes gyulladásában. Az IL-5 antitest blokkolása gátolja az eoszinofil sejtes gyulladást és a légúti hiperreakitivást állatkísérletekben, beleértve a majmokat is. A blokkoló hatás egyetlen injekció után három hónapig fennáll, ezért tetszetôsnek látszik a gondolat, hogy a szert felhasználják a krónikus asztma kezelésére.

Anti IL-4. Az IL-4 szerepe meghatározó a B limfocita immunglobulin E (IgE) termelésében és ezzel a légutak eoszinofil sejt gyülemének kialakulásában.

Anti IL-13. Vannak olyan megfigyelések, hogy az IL-13 fokozza a légúti nyálkahártya hiperreaktivitást, a nyákprodukciót, és ez független az eoszinofiliától.

Anti TNF. Tumor nekrózis faktor is képzôdik az asztmás légutakban. Fontos szerepe lehet az asztmás gyulladásban. Reumatoid artritiszben és gyulladásos bélbetegségekben a TNFa antitestek jelentõs klinikai javulást eredményeztek ott is, ahol a szteroidok hatástalanok voltak [1].

Chemokin inhibitorok. A chemokinek kemotaktikus citokin molekulák.

Gyulladásellenes citokinek.  Egyes citokinek gyulladásellenes hatásúak, és ezzel terápiás lehetôséget is nyújthatnak.

Az IL-10 potens gyulladásellenes citokin gátolja több gyulladásos protein termelését és olyan gyulladásos enzimeket, ameiyeknek túlprodukciója figyelhetô meg asztmában.

Az interferon g (IFg) gátolja a Th2 sejteket és csökkenti az atópiás gyulladást.

Az IL-12 határozza meg az egyensúlyt.a Th1 és Th2 sejtek produkciója között. IL-12 alkalmazása után patkányban csökken az allergén indukált gyulladás és gátolja az allergén iránti érzékenységet. A rekombináns IL-12-t alkalmazták emberen, de súlyos toxikus mellékhatása volt, amelyet csökkenteni lehet a dózis fokozatos emelésével. Az eddigi kísérletek alapján lehetséges, hogy az IL-12-vel specifikus immunoterápia érhetô el, amely esetleg kuratív eredményt hozhat az atópiás betegség korai formájában [4, 5, 15].
 

 Összefoglalóan megállapíthatjuk, hogy napjainkban egyre szélesebb néprétegeket érintô allergiás betegségekrôl, azok mechanizmusáról sokkal többet tudunk, mint néhány évvel ezelôtt. Bár a terápia eredménye nem látványos, de célszerû gyógyszerelés esetén csökken az életveszéllyel fenyegetô súlyos roham és a halálozás. Az intenzív kutatás új, az eddiginél hatásosabb és kevesebb mellékhatást produkáló gyógyszerek irányában biztató részsikereket ért el, és ez a patomechanizmus jobb megértésének köszönhetõ.
 

IRODALOM
1. Barnes P. J.: Therapeutic strategies for allergic diseases. Nature 402. Suppl. 25. Nov, 1999 B31-38.
2. Bay T. R. Beta 2 adrenerg receptors in asthma: a current perspective. Lung. 170, 125-41 1992.
3. Cookson W.: The alliance of genes and environment in asthma and allergy. Nature 402. SuppL 25. nov. 1999 B5-11.
4. Corra D. B., Kheramand F:: Induction and regulation of the IgE response. Nature 402. Suppl. 25. nov 1999. B 18-23.
5. Durham, S. R:, Walker S. M., Varga É. M.: Long term clinical efficacy of grass pollen immunotherapy. N. Engl. J. Med. 341. 468-475. 1999.
6. Hotgate S., Daphlen S.-E.: SRS-A to leukotrienes. Blackwell Science London 1997
7. Holgate S. T.: The epidemic of allergy and asthma. Nature, 402, Suppl. 25. nov.  1999. B5-11
8. Holt P. G.; Macaubas C., Stumbles P. A.: The role of allergy in the development of  asthma. 402. Suppl. 25. nov 1999. B12-17
9. Hutás 1., Márk Zs., Magyar P., Vastag E.: Gyakorlati légzésfunkciós és allergológiai diagnosztika. Novartis Budapest 1998
10. Hutás I.,. Márk Zs.: A rhinitis allergica-ról. Allerg. és Klin. Immun. 2.2.56-62. 1999
11. Immunbiology of Asthma and rhinitis. Am. Respir. Crit. Care Med. Vol. 160: 1778-87. 1999
12. Járainé Komlódi M.: Pollenháború. Móra, Budapest, 1988
13. Kamitani A., Wong Z. H. Y., Dickson Ph.: Absence of genetic linkage of chromosome 54q31 with asthma and atopy in the general population. Thorax 52. 816-817. 1997
14. Magyar P. Hutás I. Vastag E.: Pulmonologia. Medicina, Budapest, 1998
15. Milgrom H.,. Fick R. B.: Treatment of allergic asthma with monoclonal anti IgE antibody. N. Eng. J. Med. 341. 1966-73. 1999
16. Manian P.: Genetics of asthma: a review. Chest 112. 1397-48, 1997
17. Mutius von E., Martinez F. D.: Prevalence of asthma and atopy in two areas of West and East Germany. Am. J. res. Crit. Care Med. 149. 358-64, 1994
18. New perspectives on inhaled drug delivery an systemic bioactivity. Editorials. Thorax S0. 105-10. 1995
19. Pulmonológiai Intézmények 1997. évi epidemiológiai és mûködési adatai. Országos Korányi Tbc és Pulmonológiai Intézet, I998
20. Sty R. M.: Changing prevalence of allergic rhinitis and asthma. Annals of Allergy 82. 233-52. 1999
21. Ticmer H., Kinet J. P.: Signalling through the high-affmity IgE receptor FceRI. Nature 402 Suppl 25. Nov 1999 B 24-30.