Influenzavírusok a természetben.
Félnünk kell-e a hongkongi madárinfluenzától?
Az emberben és bizonyos állatfajokban évezredek óta elôfordulhat az influenza. A mai modern módszerek rövidesen lehetôvé teszik, hogy erre is bizonyító értékû adatokat kapjunk. Néhány száz éve azonban olyan pontos leírasok is vannak emberi esetekrôl, amelyeket mértéktartó vélemények már influenzának valószínûsítenek. A sors vagy a tudományok egyenetlen fejlôdésének fintora, hogy az elsô fennmaradt influenza-vírustörzs mégis madárból való (1927; Hollandia, csirke), majd sertésõl igazolták (1931, EgyesüIt Államok, Shope-féle törzs) és csak ezt követte az elsõ emberi influenza-vírustörzs kimutatása (1933). Igaz viszont, hogy a múlt század végi és e század elején vett és tárolt vérmintákból az emberi influenzára vonatkozóan 1890-tôl lehet elég pontos adatokat nyerni.
***
Az állati és az emberi influenzavírusok összefüggéseirôl
már az 1918-as spanyolnátha késôbbi elemzése
során is valószínûségek, majd bizonyosságok
is felmerültek. Utóbb a madarak, elsôsorban a víziszárnyasok
szerepére és a sertésfajon keresztül az ember
influenzakörön belüli kapcsolatának lehetôségére
is egyre több adat világított rá. A "faji barrier"
átlépése azonban még sajátos körülmények
között is ritka. Éppen ezért a hongkongi emberi
és a csirkék közötti influenzakapcsolat meglepetésként
érte a tudományt. Egy 6,5 milliós városban
több hónapon belül elôfordult néhány
eset – elsõsorban más okból gyengült szervezetû
emberekben – igazolta a tudománynak azt a felfogását,
hogy bár ilyen lehetôség is van, de ezek valószínûsége
még a betegség kialakulására elônyös
járványtani helyzetben (mint Dél-Kína) is igen
kicsi. Magyarországon az influenzavírusok faji átlépésének
lehetõsége még szerényebb, hiszen a járványtani
helyzet (a dél-kínai elônyös makroklíma,
az ember és az állatok szoros együttélése,
a higiénia szerény volta) hiánya gyakorlatilag nem
teszi lehetôvé a járvány kialakulását.
Ezek megvilágítására néhány
általános és konkrét adatot szeretnénk
közreadni.
Az inftuenzák elôfordulása
és jelentôsége
Az influenzavírusok emberben és a különféle
állatfajokban rendkívül elterjedt kórokozók.
Számottevô közegészségügyi, állategészségügyi
és gazdasági jelentôségû betegséget,
az influenzát okozzák.
Az A-típusú influenzavírusok az ember egyetlen pandémiás betegségét (világjárványát) idézik elõ. Lóban és sertésben endémiás (kis területre szorítkozó), epidémiás (országrészt, országot, kontinensrészt fenyegetô) betegség lehet. Különbözõ madárfajokban endémiás vagy inapparens (klinikai tünetek nélkül zajló) fertõzés fordul elô, de vándorló madárfajok kontinensek között is terjedni képes sajátos epi- vagy pandémiát is elôidézhetnek. Kérôdzõk, húsevôk, rágcsálók, majmok fertôzöttsége is ismert, fõként emberi pandémiák kísérôiként. Hidegvérûek [tengeri emlôsök, halak) fertôzöttsége az utóbbi 2 évtizedben vált ismertté, közülük különösen a tengeri fókák betegségét tanulmányozták behatóan. Az emberben a B- és a C-típusú influenzavírusok okozta megbetegedések is gyakoriak, amely utóbbiak elôfordulása az állatvilágban vitatott ritkaság. Ezért a továbbiakban csupán az A-típusú influenzavírusokról lesz szó.
Az influenzavírusok fontosabb tulajdonságai
Az egyes fajokból kimutatható A-típusú
intluenzavírusok szerkezete, összetétele (1. ábra),
a szervezetben való viselkedése (terjedése, kórokozó
tevékenysége) nagyon hasonló. A vírus
belsejében lévô ún. belsô antigének
(6 féle) a típust határozzák meg, míg
a vírus felületén lévõ ún. külsô
antigének (3 féle), melyek közül kettô a
vírus szervezetben való terjedéséért
felelôs, egyben további osztályozásra (altípusok
kialakítására) nyújtanak lehetõséget.
A két külsô antigén alapján jelenleg 15
haemagglutinin és 9 neuraminidáz al- vagy szerotípus
ismert (1. táblázat).
1. ábra
Az influenzavírusok sematikus szerkezete
(Az egyes szegmentek által kódolt belsõ és külsõ antigének betûjeleivel)
1. táblázat
Az influenzavírusok osztályozása
A két fontos, külsô antigén
alapján jelenleg 15 haemagglutinin és 9 neuraminidáz
al- vagy szerotípus ismert.
Az A-típusú influenzavírusok altípusai
| Haemagglutinin altípusok | Neuraminidáz altípusok | ||
| Jelenlegia | Korábbib | Jelenlegia | Korábbib |
| H1
H2 H3 H4 H5 H6 H7 H8 H9 H10 H11 H12 H13 H14 H15 |
H0, H1, Hsw1
H2 H3, Heq2, Hav7 Hav4 Hav5 Hav6 Heq1, Hav1 Hav8 Hav9 Hav2 Hav3 Hav10 |
N1
N2 N3 N4 N5 N6 N7 N8 N9 |
N1
N2 Nav2, Nav3 Nav4 Nav5 Nav1 Neq1 Neq2 Nav6 |
b: WHO Expert Committee (1971)
Az influenzavírusok azonban nagyon változékonyak is (rekombináció, mutáciô révén), amely tulajdonság a vírus terjedése, túlélése szempontjából fontos, hogy el tudják kerülni a szervezet specifikus védekezôképességét, az immunitást és fenn tudjanak maradni a természetben.
A fentieken túl az influenzavírusok alkalmazkodtak, alkalmazkodnak is bizonyos fajokhoz az évszázadok, évezredek folyamán, ami azt jelenti, hogy bizonyos altípusok egyes fajokban gyakoribbak, másokban ugyanazok nem fordulnak elô vagy ritkák. A fajok közül egyedül a madarak, közülük is a víziszárnyas madárfajok a kivételek, mert bennük szinte minden eddig ismert altípusú vírus szaporodik, fennmarad meghatározott körulmények között.
Az A-típusú influenzavírus
altípusok elôfordulása a természetben
A nagyszámú influenzavírus-altípus ellenére
a betegség szempontjából fontos fajok legtöbbjében
csupán néhány fordul elô. Ez minden bizonnyal
a vírusnak a fajokhoz való adaptálódásának
következménye, ami bizonyára hosszú idô
alatt, a vírus sok egyedben való szaporodása és
változása során alakult ki. Így:
Az emberben 5 nagy pandémiás törzs 3 szerotípusban
(3 H1-es variáns, H2, H3) fordul elõ. A sertésben
3 epidémiás törzs 2 szerotípusban (2 H1-es variáns:
korai, Shope-féle törzs, spanyolnátha, illetve
késõi H1-es törzsek, valamint H3) ismert.
A lóban 2 epidémiás törzs 2 szerotípusban
(H3, H7) egymást követô elôfordulását
és idôközönkénti ismétlõdését
igazolják a vizsgálatok.
A kérôdzôkben, húsevôkben, rágcsálókban
aktuális emberi törzsek, a H3-as törzsekre igen sok vizsgálat
van.
A fókában H7-es törzset találtak.
Az elôbbi (emlôs-) fajokkal szemben a madárfajokban
endémiás (sajátos pandémiás) törzsek
mind a 15 eddig ismert szerotípusban (H1–H15) gyakoriak.
Az influenzavírusok mozgása fajok
között
Az emberi pandémiás törzsek az eddig vizsgált
emlôs- és madárfajokat (többnyire) tünetmentesen
fertôzhetik (szerológiailag áthangolják), endémiás,
epidémiás törzsek elvétve. Az "emberi" törzsekkel
való fertôzés következtében azonban a megbetegedések
nem gyakoriak. Az állatfajok közül különösen
a sertés fogékony az emberi törzsekre.
A ló eredetûnek feltételezett törzsek, ill. azok antigén-összetevôi megtalálhatóak más fajok (ember, madár) törzseiben. A szerológiai áthangolódás emberben az utóbbi évtizedekben újabban csak esetenként fordul elô, a múlt század végi járványokban gyakoribbnak feltételezték. [Az ember és a ló kapcsolata az utolsó évszázadban jelentôsen változott.)
A sertésben grasszáló törzsek az embert könnyen és gyakran fertôzik, pandémiát, epi-, endémiát, vagy tünetmentes fertôzést okozva, de a fertôzés szoros kontaktus esetén más emlôs- és madárfajokban is elõfordul. A sertésnek ugyanis nincs "önálló" altípusa, azok az emberéivel azonosak.
A madárfajokból izolált törzsek csak szoros kontaktus esetben fertôzik az embert, többnyire inapparens módon, elvétve kötôhártya-gyulladást okozva. Ez a kapcsolat is leginkább a sertésen keresztül és a H1, H3 törzsek esetében érvényesül. A madártörzsek emlõsfajokban ritkán jelennek meg.
Két, nagy területen (kontinenseken belül és között) mozgó faj, illetve fajcsoport van: az ember és a vándorló madárfajok.
Madárinfluenzák
Úgy tûnik, hogy a sertés mellett és nagyrészt
azzal összefüggésben a madárvilág (fôleg
egyes fajai) az influenzavírusok fenntartásában, változásában
(talán kialakulásában) fontos szerepet játszhat.
Ezért indokolt néhány gondolatot a madárinfluenzákról
kiemelni.
A madárinfluenza-vírusok elôfordulása,
jelentõsége
A madárinfluenza-vírusok a háziasított
madárfajok mindegyikében, számtalan vadmadár-
és egzotikus eredetû, befogott, kedvtelésbôl
tartott madárfajban elõfordulnak. Jelentõségük
az, hogy:
– betegséget okoznak,
– inapparensen fertôzött állatok, állatcsoportok
(esetleg fajok) potenciális fertôzési veszélyt
jelentenek más érzékenyebb, fogékonyabb (madár-
és egyéb állat-) fajok számára,
– a madárvilág a legjelentôsebb influenzavírus
genetikai tárházát jelentheti, amely életmódja,
élettere, kontinensek közötti vándorlása
révén több influenzavírus-altípussal-variánssal
egyidejûleg is fertôzôdhet és nemcsak a vírusok
fennmaradásának, terjesztésének, hanem mutációjának,
sôt rekombinációjának is bõséges
lehetôsége van. A madárvilág fertôzésén
kívül emlôsfajok (elsõsorban a sertés),
sôt az ember felé is út nyílik. Fôként
a vándorló víziszárnyasok Észak-Amerikában,
a Nagy-tavak mentén és Ázsiában, Dél-Kínában
a házi víziszárnyasok, valamint a vándorló
vad víziszárnyasok tekintetében vannak adatok (zoonózis
vagyis állatról emberre terjedô betegségek).
A betegséget fontosságára való tekintettel Magyarországon 1996. júliustól a nemzetközi gyakorlathoz alkalmazkodva a hazai Állategészségügyi Szabályzat a bejelentési kötelezettség alá tartozó, fontos betegségek közé sorolta.
Magyarországon is elôfordulnak madárinfluenzák. 1969 óta 5 madárfajban 8 altípusban jelentkezett 90 nagyobb járványról tudunk (2. táblázat). A betegség megelôzésére, a védekezésre nagyrészt az Állategészségügyl Szabályzatban rögzített, eredményesen alkalmazható a specifikus, elsôsorban járványvédelmi, esetleg specifikus (vakcinás) lehetõségek vannak.
2. táblázat
1969-tôl Magyarországon a Debreceni Állategészségügyi
Intézetben izolált influenzavírusok
altípusok és madárfajok szerint
| Állatfaj* | H3 | H4 | H5 | H6 | H7 | H10 | H11 | besorolatlan | összesen |
| Kacsa | 3 | 14 | 3 | 10 | 1 | 12 | 43 | ||
| Vadkacsa | 2 | 2 | |||||||
| Pézsmakacs | 2 | 2 | |||||||
| Gyöngytyúk | 2 | 1 | 8 | 3 | 14 | ||||
| Pulyka | 16 | 4 | 6 | 3 | 29 | ||||
| Összesen: | 3 | 16 | 6 | 26 | 12 | 7 | 15 | 5 | 90 |
*A táblázatban egy jámánymenetbõl azonos altípusú vírus által okozott betegségbôl, egy állományból csupán 1 törzset tüntettünk fel, mert a beküldések gyakoriságától, az egyedek és a feldolgozható különbözõ szervminták számától függõen egy-egy állatcsoportban zajló betegségbôl több, esetenként több tíz azonosnak látszó vírustörzset is kimutattunk. Pl.: pulykákból 16 más-más állományból és idôpontban izolált vírustörzset tüntettünk fel, jóllehet összesen 64 törzset izoláltunk.
Az állatfajok, elsôsorban a víziszárnyasok
szerepe a pandémiás emberi influenzában
Az egyes állatfajok (sertés) szerepe az emberi influenza-pandémiákban
már az 1918-as spanyolnáthában felmerült és
azóta egyrészt retrográd szerológiai vizsgálatokban
(korábbi évtizedekben vett és mélyhûtôben
tároIt vérmintákból késôbb elvégzett
vizsgálatok), másrészt az 1970-es évek közepén
direkt közvetlen víruskimutatásban is bizonyossággá
vált.
A madarak, elsôsorban a kacsák ebbõl a szempontból az utolsó negyed évszázadban kerültek az érdeklôdés homlokterébe és az ezzel kapcsolatos járványtani, mikrobiológiai, molekuláris biológiai adatok is megerôsítették a valószínúséget az influenzaláncban. Az eddigi vlzsgálatok szerint az influenzavírus eredeti természetes gazdája a víziszárnyas, fôként a kacsa, amit a gyakori tünetmentes fertôzéssel, a bélcsatornában zajló formával és az élet vízi eredetével magyaráznak.
Némi magyarázatra szorul a víziszárnyas influenzára jellemzõ bélcsatornában zajló fertôzési forma a más állatfajok és az ember légúti formáival szemben. A vírus elsôsorban a vastagbélben, fõleg a remesebél kriptáinak hengerhámsejtjeiben szaporodik, gyakorlatilag tüneteket nem okozva. A fertôzött madarakból a vírust tartalmazó béltartalommal néhány, extra esetben akár 30 napig ürülhet a vírus. A béltartalommal a vízbe ürített vírusokat azután szájon keresztül veszi fel a másik állat, a rövid szaporodási ciklusok így válnak folyamatos (végtelen) sorrá. A klórmentes 22 oC fokos vízben a kórokozó akár 4 napig is fertõzôképes marad. Egyes nagy madárpopulációjú tavak vizébôl rendszeresen kimutattak influenzavírusokat.
Mindezekbôl azt a következtetést vonják le, hogy az influenzavírusok eredeti rezervoárjai a természetben a víziszárnyasok. A kórokozó és a gazdafaj kapcsolata évmilliók alatt szelídülhetett szinte együttéléssé. Ugyanis feltételezik, hogy a ma létezõ 8500 madárfaj mintegy 100 000 milliós egyedszámából az egyik legõsibbek a vízimadarak (Ansertformes: kacsa, lúd), s azok Iétezése 105 millió évre tehetô, szemben a sísági madárfajok, pl.: a Galliformes mintegy 50 millió évével. Ez a több évmilliós jelenlét, a fajok nagy száma és sûrû populációja, a számukra elônyös körülmények között az inlfluenzavírusok fennmaradását, változási lehetôségeit, összességében rezervoárszerepét bizonyítja. Ha ezzel összehasonlítjuk az emberré válás mintegy 1-3 millió évét, a neandervölgyi ember 100 000 és a cromagnoni mindossze 40 000 évével, tatán érthetôvé válik az ember különös fogékonysága.
Az észak-amerikai Nagy-tavak vidékének vizsgálatai is a víziszárnyasok fontos szerepét bizonyítják bizonyos évszakokban, de Távol-Keleten, Ázsiában, fôként Dél-Kínában egész évben bôséges lehetôség van a vírus fennmaradására, változására. A dél-kínai vidékeken a háziasított kacsa megszámlálhatatlan mennyiségben úszkál a rizsföldeken, annak vizét "vírus-levessé" alakítva.
Ezen a vidéken azonban nemcsak a vírusrezervoár szerepel optimális mennyiségben és járványtani helyzetben, hanem az igen sûrüû emberi populáció (1000 fô/km2) szoros kontaktusban, "egy fedél alatt" él a nagyszámú házisertéssel, amit a vírus emberhez adaptálásában döntõ jelentôségünek tartanak ebben a láncreakcióban: Ezért tartják ezt a vidéket az influenza epicentrumának (3. táblázat).
3. táblázat
Avian influenzavírusokkal kapcsolatos szeropozitivitás
emberben és vírusizolálás házikacsában,
a feltételezett influenza-epicentrumban
Szeropozitivitás %-a emberi vérekbõl
| HA
altípus |
Pearl folyó
deltája (n=400)( |
Jiangsu
tartomány (n=300) |
Tajvan
(N=150) |
Hongkong
város (n=100) |
Izolálás
százaléka házi kacsából |
| H1
H2 H3 H4 H5 H6 H7 H8 H9 H10 H11 H12 H13 |
NT
NT 47 11 2 12 5 4 3 6 15 3 3 |
19
58 46 4 7 1 38 3 6 17 15 2 1 |
NT
NT 48 10 2 13 4 5 4 4 4 4 1 |
NT
NT 45 2 0 1 0 2 0 1 0 1 2 |
1
1 25 29 4 22 1 0 3 12 2 1 0 |
Rövidítés: NT: nem vizsgálva
*A vizsgá(t szérumok száma.. Az
adatok Shortridge-tõl
A sertés kétirányú utca: nemcsak a víziszárnyasok felôl, hanem azok telé is közvetít (2. ábra). Mivel gyakori a kacsákból a két vagy többszörös influenzavírus-izolálás, így a mutáció mellett a rekombinációnak is bõséges lehetôsége van.
2. ábra. Az influenzakör
E szerint az elgondolás szerint az emberi pandémiás vírusok fennmaradásában és alakulásában-alakításában az egyes állatfajoknak dóntô jelentôségük van. EIsõsorban a víziszárnyasok a hordozók és a vírus a sertésen keresztül változik az ember számára alkalmas pandémiás vírusvariánssá. Ehhez azonban az ember és az említett állatfajok tömeges és szoros együttélésére, a vírus optimális külvilági fennmaradására alkalmas járványtani helyzet kell.
Meg kell jegyezni, hogy legalább ennyire erõs tábora van a másik feltételezésnek is, amely szerint az emberi pandémiás A-típusú influenza vírustörzsek az emberben maradnak fenn, alakulásuk-változásuk önmagába visszatérô és idôközönként közel azonosan ismétlõdõ körnek képzelhetô el. Ebben a felfogásban az egyes állatfajok az emberi pandémiában nem játszanak döntõ szerepet, csupán passzív hordozói a vírusoknaknak ritkábban legfeljebb szenvedô alanyai a fertõzésnek.
4. táblázat
Az emberi "A" típusú influenzavírusok feltételezett
és aktuális elôfordulása 1889 óta
Elsõ izolálások éve
| H2N2
H3N2(N8) HlN1 Hsw1N1 HON1 H1N1 H2N2 H3N2 H1N1 HswiN1 |
1957
1968 1947 1930 1933 – – – 1950 1930 |
1889–1901
1901–1918 1907–1918 1918–1929 1929–1946 1946–1957 1957–1968 1968– 1977 1976, 1977, 1980 |
E felfogás szerint a pandémiát okozó vírustörzsek az emberi populációban szinte folyamatosan jelen vannak (4. tábtázat), mégpedig a járványkitöréskor nagyobb pandémiát okozva, majd 1–2 évvel késõbb epidémiává szelídülve. Ezek az epidémiák azonban egész évben megfigyelhetôk, mégpedig félévig a Föld egyik, félévig a másik féltekéjén, mindig a hideg évszakban fordulnak elô, menetrendszerûen vánldorolva. A fertõzési hullám az Egyenlítôt a napéjegyentôség idején, a tropikus monszun periódusában (évente kétszer) lépi át, a hideg évszakba hajló félteke felé haladva.
Ennek az állandó jelenlétnek és menetrendszerû
haladásnak az alapjában a populáció egy részének
látens, de perzisztens fertõzöttsége és
a vírus szezonális reaktiválódása
áll. E felfogás szerint az intluenzavírussal fertõzõdõ
ember szinte azonnal látens, de többnyire perzisztens fertôzötté
válik és önmaga nem fertôz tovább. A fertôzés
késõbb a percisztensen fertôzött emberekbõl
indul ki, azonos szélességi fokon, több helyen, közel
egy idôben, a Nap járásával összefüggõ
fizikokémiai, biokémiai (reaktiváló) hatásokra,
amelyek pontos mechanizmusa nem ismeretes. Ezekre a hatásokra a
peizisztensen fertõzött emberekben reaktiválódik
a vírus és anélkül, hogy önmaguk megbetegednének,
fertõzik környezetüket. Ez az ördögi kör
idökôzönként elölröl kezdôdik és
ismétlõdik. A rendszeresen elõforduló reaktiválódás
azonban csak akkor lehet eredményes, csak akkor indíthat
el fertõzési láncot, ha a populáció
közel egésze vagy egy része részben vagy teljesen
fogékony. A teljesen fogékony emberekben a fertõzés
gátlástalanul megered, klinikai megbetegedést okozva.
A valamilyen mértékben immunis emberben azonban a vírus
kisebb-nagyobb mértékû változásra kényszerül
(antigén-sodródás=antigéndrift). A populáció
egyedei egy részének bizonyos immunitása, illetve
a vírus változásra való nagymértékû
hajlamossága eredményezi a tezmészetben megtalálható
igen sok vírusvariánst.
A korábbi pandémiás törzsek is jelen vannak
az emberekben vírusreziduumként, de tömegesen reaktivátódni
nem tudnak a populációszintû immunitás miatt.
Amikor ezzel a korábbi pandémiás törzzsel szemben
populációszintû fogékonyság áll
elô, akkor az adott égövön aktiválódó
vírus pandémiát tud létrehozni (antigéncsuszamlás=antigénshift).
Az influenzavírusok fennmaradása
A fentiek alapján az influenzavírusok fennmaradásának
a vaIószínûsége a következô.
Az endémiás és az epidémiás törzsek
az adott fajokban látens, perzisztens fertôzésként
(sertés, ló, emberi adatok) és/vagy folyamatos mutációkban
maradnak fenn. Az ember pzndémiás törzsei vagy az emberben
(vírusreziduum), vagy víziszárnyasokban rekombinációkban
maradnak fenn, alakulnak újra és utóbbiak a sertésen
keresztül elõnyös járványtani viszonyok
között manifesztálódnak (így alakult ki
az influenza-epicentrum megjelölése, amelynek lényege:
– a három faj szoros együttélése,
– nagy lélekszám, illetve az állatok sûrû
populációja,
– optimális klimatikus és földrajzi körülmények,
– nagymértékû fogékonyság kialakulása).
Az elmúlt évtizedekben felhalmozott vizsgálatok, megfigyelések és az azokból levont következtetések nagyon valószínûsítik, hogy a viziszárnyasoknak az influenzakörben a legjelentôsebb szerep juthat mind köz-, mind állategészségügyi szempontból.