Magyar Tudomány, 1998. szeptember 
Schôn István
A gyógyszerkutatás új irányai és hazai lehetôségei1

Szinte nem telik el úgy hét, hogy valamilyen hazai konferencián és szakmai, gazdasági vagy népszerû sajtóban ne foglalkozzanak a hazai kutatási és fejlesztési ráfordítások elégtelenségével. Nem véletlen, hogy nagy hagyományokkal rendelkezô húzóágazatunk, a gyógyszeripar hátrányos helyzetét szinte mindig megemlítik.2 Már közhelynek tûnik, hogy egy eredeti gyógyszer piacra viteléhez sok ezer vegyület vizsgálatát, sok millió dolláros ráfordítást és kb. 10 évre becsült kutatási és fejlesztési idôt tartanak szükségesnek. A hazai gyógyszeripar vezetôi szerint esély sincs arra, hogy egy hazai cég önállóan fejlesszen ki egy eredeti készítményt. A távlati kutatási és fejlesztési stratégiák vagy tõkeerôs és esetleg multinacionális szakmai befektetôtôl várják a támogatást, vagy kétoldalú együttmûködések szükségességét hangsúlyozzák a kutatás-fejlesztés minél korábbi szakaszában.

Ennek tudatában arra keressük a választ, hogy az elôzôekben érintett korlátokon túl a hazai kutatóhelyeken folyó (alap)kutatási tevékenység lehet-e egyáltalán kiindulópontja egy originális gyógyszer felfedezési szakaszának, és szolgálhat-e késõbb háttérként a kutatás és fejlesztés további folyamatában. Ha erre nincs meg a megfelelõ szakmai háttér, hazai cég aligha tûzheti zászlajára originális gyógyszer kidolgozásának szándékát. Hogy a feltett kérdést megválaszolhassuk, célszerû egy kis kitérôt tenni.

Az elmúlt 15 esztendô társadalmi, gazdasági stb. változásai és az új tudományos technikai ismeretek – bár számos kihívásra még ma sem tudnak kellô választ adni – paradigmaszerû változásra késztették a gyógyszeripart, beleértve az innováció kutatási és fejlesztési szakaszát is. A szerves vegyipari háttéren alapuló kémiai közelítésû kutatásindításnak végleg befellegzett. Az egészségügy és gyógyszeripar porondjára ma már csak azok léphetnek be, akik az egymáshoz szorosan kapcsolódó, alaposan ellenôrzött és jól dokumentált tevékenységek (GXP) eredményeként ismert hatásmechanizmusú, biztonságos, hatékony és piacképes készítménnyel jelennek meg, valamint a szabályozott gyógyszerpiacon az említett ráfordításokat elismertetik a hatóságokkal, s megfizettetik a fogyasztókkal, biztosítókkal stb. Az originális kutatásban a kis találati arány miatt a kockázat hatalmas, de siker esetén a jutalom nem marad el.

Mit vár(hat) a társadalom, a tudomány és a piac egy új originális gyógyszerkészítménytõl? Az alábbiakban csak néhány meghatározót emelünk ki:

· hatásmechanizmusa legyen molekuláris szinten ismert és lehetôleg új;
· legyen biztonságos;
· valós és lehetôleg széleskörû egészségügyi igényekre adjon megoldást, s különös elõnyére válik, ha a gyógyításban vagy megelôzésben egy terápiás fehér foltot tüntet el;
· a piacon valamilyen módon elismertethetõk legyenek a kidolgozásához szükséges ráfordítások.
Elsõsorban arra keressük a választ, hogy a hazai kutatás képes-e az elsô elvárásnak eleget tenni. Tegyünk ehhez egy további kitérôt! Kezdetben a gyógyszereket természetes források kivonatai, azokból izolált keverékek, késõbb egyedi vegyületek alkották. A múlt század közepétõl a szintetikus szerves kémia belépésével fáradságos munkával szintetizálták és megtisztították az egyes vegyületeket. Biológiai hatásukat elôször fôleg in vivo határozták meg, s csak századunk második felében kezdtek széles körben elterjedni és elfogadottá válni az in vitro vizsgálatok az állatkísérletek kiegészítésére. Ma már a gyógyszerkutatás kezdeti, felfedezési szakaszában ez a közelítés nem elég hatékony.

Az élettudományok rohamos fejlõdése ipari felhasználásra is alkalmassá tette a géntechnológiát. Alapvetõ biokémiai és immunológiai módszerek az alaptudományok szintjérôl átkerültek az alkalmazott kutatások metodikai tárházába. Az emberi genom feltérképezése új távlatokat nyit meg az élettudományok
problémáinak megoldásában. Betegséghez vezetô, egyre újabb és újabb elemi, molekulás szintû folyamatok, kölcsönhatások válnak ismertté, beleértve kedvezô irányú módosításukat. Ezek még akkor is óriási jelentôségûek, ha nem szolgáltatnak általános gyógyírt, csak az élô szervezetek természettôl fogva szilárd és összetett egyensúlya megbomlott dinamikájának egyes kóros folyamatait terelik helyes irányba. A korszerû gyógyszerkutatásban alapkövetelménnyé vált a hatásmechanizmus ismerete.

Ez a magyarázata annak, hogy a korszerû gyógyszerkutatás felfedezési szakaszában egyre elterjedtebben alkalmaznak olyan in vitro és ex vivo biológiai vizsgálatokat (pl. receptorkötôdést, enzimreakció gátlását, sejttenyészetek viselkedését stb.), melyek egyszerû fizikai-kémiai módszerekkel (spektroszkópiával, tömegspektrometriával, kromatográfiával, bioszenzorokkal, folyadékban mozgó sejtek szétválogatásával, jelzett anyagok kimutatásával stb. vagy ezek kombinációival) jellemezhetôk. Így megfelelõ elôkészítés után korszerû mûszerekkel az elemi kölcsönhatások, folyamatok és átalakulások vagy azok gátlása számszerûen meghatározható. A korszerû robottechnika lehetôvé teszi szokatlanul kis anyagmennyiségek felhasználásával sok minta egyidejû vagy gyorsan egymást követô vizsgálatának automatizálását, továbbá az eredmények gyors kiértékelését és értelmezését számítógépes programok segítségével. Felmerül a kérdés, rendelkezésre állnak-e ezek a vegyületek, és ha igen, honnan.

Nagyszámú vegyület kis mennyiségû, de egyszerû, gyors és hatékony kémiai elôállítása elképzelhetetlen lenne hordozóhoz kötött szintézis nélkül. A szilárd hordozóhoz, rendszerint polimerhez kötött szintézis elvét 1963-ban ismertette Merrifield.3 Az egyszerû építôelemekkel (aminosav-származékokkal) végrehajtott ismétlôdô reakciók jó alapot szolgáltattak programozható szintetizáló berendezések kidolgozására. Csaknem 10 esztendôre volt szükség ahhoz, hogy a módszert tökéletesítsék, továbbfejlesszék és alkalmassá tegyék teljes automatizálásra.4,5 Merrifield valósággá vált álmát Nobel-díjjal ismerték el 1984-ben. Módszere azonban sokkal nagyobb jelentôségre tett szert. A hordozóhoz kapcsolás elvét azóta elterjedten alkalmazzák a kromatográfiában, diagnosztikában és másutt. Ez a módszer azonban csak az egyik feltételét teremtette meg nagyszámú vegyület kis mennyiségben való szintézisének.

A hiányzó láncszem: a kombinatorikus kémia (kombikémia).6 Ez a fogalom magában foglalja sok vegyület egyidejû szintézisét (párhuzamos szintézis) és/vagy nagyszámú vegyületet tartalmazó keverék elôállítását, akár több keverékét is egymástól elkülönítetten. Mivel a vegyületek és a keverékek egymáshoz hasonló építôelemekbôl épülnek fel "szabványosított" kémiai reakciókkal, a vegyületek nagyon hasonlóak egymáshoz. A kombikémia mindkét változatával elôállított vegyületek összességét vegyülettáraknak nevezik, és a hagyományosan szintetizált vegyületekkel együtt ezek alkotják a gyógyszergyárak csak becsülhetô számú és szerkezetû vegyületbõl álló molekulabankját. A molekulabankok hatalmas értéket képviselnek, s adás-vétel tárgyát vagy együttmûködés alapját képezik a gyógyszeriparban.

Magyar vonatkozása is van a kombikémiának. A nagyszámú vegyületbôl álló (peptid)keverékek ún. keveréses-osztásos szintéziselvét Furka Árpád (ELTE Szerves Kémiai Tanszék) dolgozta ki.7 Meg kell említeni, hogy a szintetikus kémiai módszeren kívül mikrobiológiai módszerrel fágokban is megjeleníthetôk nagyszámú vegyületbôl álló keverékek.6

A gyógyszerkutatás rohamosan növekvô tempója éppen idôben bukkant rá arra az egyre termékenyebbé váló együttmûködésre, mely a Nobel-díjas Merrifield szilárd fázisú (hordozóhoz kötött) szintézismódszerének és a magyar Furka Árpád fiókba rejtett vegyületkönyvtár szintéziselméletének házasságából fakadt. Köszönhetô ez azoknak az innovatív kutatóknak (Houghton, Geysen, Lebl és mások), valamint mûszerfejlesztõ és vegyszerforgalmazó cégeknek (Advanced Chemtech, Multisyn, Chiron, Zinsser, Bachem, Sigma, Tecan stb.), akik felismerték e frigyben rejlô hatalmas lehetôségeket, továbbfejlesztették az elméletet, kidolgozták a kémiai közelítés és a mûszaki megvalósíthatóság módszereit. Kereskedelmi forgalomban kaphatók többmunkahelyes berendezések szintézisek kivitelezésére és a vegyületek kromatográfiás tisztítására. A keverékek jellemzésére kromatográfiás módszerekkel kombinált tömegspektrometriát használnak általában. Csak érdekességként említjük meg, hogy a vegyületeket gyakran le sem hasítják a szilárd hordozóról (polimerszemcsérôl, polimer tûhegyrôl, fóliáról). A biológiai vizsgálatot (pl. receptorkötôdést) magához a hordozóhoz kötött vegyületekkel végzik el.

Mivel az idô pénz, kutatóintézetekben, egyetemeken és a gyógyszeriparban egyre elterjedtebben alkalmazzák a gyors szintézismódszerrel kombinált gyors biológiai vizsgálatokat (high-throughput chemistry és high-throughput screening), s ez a közelítés tekinthetô a korszerû gyógyszerkutatás felfedezõ szakasza általánosan elfogadott módszerének. Hangsúlyozni kell, hogy ezek a módszerek csak meggyorsíthatják a vezérmolekulák kiválasztását a kutatás felfedezési szakaszában. Szerkezet-hatás összefüggések vizsgálatával és számítógépes molekulatervezés segítségével lehet optimálni a molekula szerkezetét. A kiválasztott molekuláknak már az ún. GXP módon kell átesni a szokásos farmakológia, farmakokinetikai, toxikológiai stb. vizsgálatokon, mielõtt az egészségügyi hatóságok engedélyt adnak a klinikai kipróbálásra.

A Kisfaludy Lajos Alapítvány által rendezett szakmai fórum elõadásai azt erôsítették meg, hogy hazai kutatóhelyek is alkalmazásba vették ezt a módszert.1 A következô néhány közlemény ezeken az elôadásokon alapszik. ...

JEGYZETEK

1. A Kisfaludy Lajos Alapítvány ezzel a címmel rendezett szakmai fórumot a Pharmaexpo keretében 1997. november 13-án.
2. Pl. Sz. A.: Gyógyszeripart K+F: egyedül nem megy, Napi Gazdaság, 1997. május 29. (interjú Simay Antallal); Magyar gyógyszerkutatás: az alapoktól a kockázati tôkéig c. ankét (MTA, 1997. december 8. ld. Hollósi Miklós beszámolóját); Szöghy Katalin interjúja Bihari Istvánnal, Napi Gazdaság, 1998. áprllis 27.; H. É.: Pénzhiány a hazai kutatásban, Világgazdaság, 1998. április 22. (gyógyszeripari vezetõk véleménye); Tarnói Gizella (szerkesztó): K+F. Gondolatok a kutatásról, fejlesztésrõl, innovációról, Irodalom Kft., 1997 (az Élet és Irodalomban megjelent cikkek gyûjteménye); Galamb Vilmos: Nemzeti gyógyszerkutatás-fejlesztés – merre tovább? MT 98/8.
3. R. B. Merrifield: Solid phase peptide synthesis. I. The synthesis of a tetrapeptide. J. Am. Chem. Soc.. 85. 2149–2154 (1963).
4. E. Atherton, R. C. Sheppard: Solid phase peptide synthesis, IRL Press, Oxford–New York–Tokyo, 1989.
5. J. M. Stewart, J. D. Young: Solid phase peptide synthesis, Pierce Chem. Co., Rockford, 1984.
6. Ld. Chem. Rev. 97. 2. sz. (1997), különszám a kombikémiáról
7. Furka Á.: History of combinatorial chemistry, Drug Development Research, 36. 112 (1995).

Vissza a tartalomjegyzékhez http://www.kfki.hu/chemonet/  http://www.ch.bme.hu/chemonet/