Gyógyszervegyületek nagymûszeres szerkezetvizsgálatához hozzátartozik a vegyületek oldatbeli szerkezetének, térszerkezetének meghatározása, ennek egyik legalkalmasabb vizsgálati módszere az NMR spektroszkópia. Az NMR mérések egyik alap paramétere a csatolási állandó.

	R
1a	p-OCH3
1b	p-OCH3
2a	p-OCH2OCH3
2b	p-OCH2OCH3
3	p-OH
4	p-OCH2CH3
5	p-OCH2CH2OH
6	p-OCH2CH2Cl
7	p-OCH2CH2OCH2OCH3
8	p-OCH2CH2OCH2Ph
9	p-OCH2CH(OCH2CH3)2
10	p-OCH2CH2N(CH3)2
11	p-OCH2CH2N(CH2Ph)CH2CH2OCH2Ph
12	o-OCH2CH2Cl

A nem kémiai kötések által közvetített, hanem téren át ható u.n. távolható csatolások állandója érzékeny detektora a vizsgált vegyületek térszerkezetének. A ¹⁹F izotóp természetes elõfordulása és NMR érzékenysége azonos nagyságrendû, mint a hidrogéné. Viszont a F-H csatolások jelentõsen nagyobbak, mint a H-H csatolások. Így fluortartalmú vegyületek esetében valószínûbb, hogy a térszerkezetre is utaló mérhetõ J(F,H) távolható csatolások lépnek fel. Az EGIS Gyógyszergyár Rt.-ben hosszabb ideje foglalkoznak fluortartalmú szerves vegyületek szintézisével. Az ismert rákellenes hatású Tamoxifen mintájára elõállították ezen vegyület számos trifluor-metil csoportot is tartalmazó származékát. A távolható, ill. a téren át ható J(F,H) és J(H,H) csatolásokat tanulmányoztam e vegyületcsoportban és ahol lehetséges a kísérleti adatok alapján meghatároztam a vegyületek hatástani szempontból alapvetõ fontosságú térszerkezetét, 1-13.

Triaril-etanol származékok vizsgálata során a molekuláknál 5J(F,H) távolható csatolásokat észleltem a CF₃ csoport és az OH csoport, illetve a CF₃ csoporttal geminális fenilgyûrû orto-hidrogénjei között.

Diasztereomer párok összehasonlító vizsgálata alapján meghatároztam mindkét diasztereomer konfigurációját és legvalószínûbb konformerjét. Megállapítottam, hogy a spektroszkópiai jellegzetességek alapján pár nélküli diasztereomerek konfigurációja és konformációja is meghatározható.

Az aromás magban szubsztituált a-fenil-a-trifluormetil-acetofenon származékok spektrumának vizsgálatával kimutattam, hogy téren át ható csatolás van a CF₃ csoport fluoratomjai és a fenilgyûrû orto-hidrogénjei között, 14-16.

A triaril szubsztituált etilén származékoknál is észleltem az 5J(F,H) téren át ható csatolást a CF₃ csoport és a geminális fenilgyûrû orto-hidrogénjei között és meghatároztam a csatolási állandót 5J(F,H). ¹³C-NMR mérések alapján meghatároztam a kötések által közvetített 2J(F,C) és 3J(F,C) csatolásokat és a téren át ható 4J(F,C) csatolást, 17-20.

		R		R
	14	o-OH	17	o-O-CH2-CH2-Cl(Z)
	15	p-CH3	18	o-O-CH2-CH2-Cl(E)
	16	p-CH2-CH2-Cl	19	p-O-CH2-CH2-Cl(E)
			20	p-O-CH2-CH2-OH(E)

A HyperChem programmal végzett molekula-mechanikai számításokkal meghatároztam a legkedvezõbb térszerkezetet a 2b vegyület esetében és ennek alapján a három nyitott állású konformer szerkezetét. A kapott szerkezeti adatokkal alátámasztottam a spektrumok alapján a legkedvezõbbnek feltételezett konformer szerkezetet. Megállapítottam, hogy a kísérleti ¹H-NMR spektrumban azon atomok között lehet F-H téren át ható csatolást észlelni, amelyek elméletileg kiszámított távolsága nem nagyobb, mint a van der Waals sugarak összege.

A 4,6,dimetoxi-1-metil-4-triflourometil-3,4-dihidro-izokinolin két stabilis konformerjéhez tartozó elméletileg szerkesztett ¹H-NMR spektrumok közül a spektrum alapján általam preferáltnak feltételezett a konformer elméleti spektruma egyezik jobban a kísérleti spektrummal, igazolva a konformer szerkezetre vonatkozó következtetésem helytállóságát.

Long range and through space couplings in fluorine substituted organic modellcompounds were studied. I carried out a comparative study of diastrereomer pairs of derivatives of triaryl substituted ethanes 1-13. CF₃-OH and CF₃-H(ortho- phenyl)-type long range couplings were observed in the ¹H-NMR spectrum. For compounds with 1R*,2S* configuration the signals of the AA'XX' spinsystem of aromatic protons on the para-substituted benzyl ring are upfield shifted. This can't be found with the 1R*,2R* diastereomers, but the phenyl hydrogens are more shielded. On the basis of above mentioned observations can be determined the preferred

conformation. By comparative examination of diastereomeric pairs can be determined the configuration and the preferred conformation also for derivatives of triaryl substituted ethanes. The data of the preferred stereostructures determined by molecule-mechanical calculations supports the supposed conformers. It can be stated there are F-H trough space couplings between those atoms whose distances are near to the sum of their van der Waals radii. The ¹³C-NMR measurements are in accordance with the the conclusions based on the ¹H-NMR spectrum. The conformations of the examined compounds are independent of the solvent. Hindered rotation was stated for 1-trifluormethyl-2-hydroxi-1,2-diphenyl-2-ortho-kloretoxi-phenyl-ethan. The coalescencie temperature T_c is 295 K. The free enthalpie calculated from T_c is 50.9 KJ/mol.

I measured the precursors of these compounds, the in aromatic ring substituted a-phenyl-a-trifluormethyl acetofenon derivatives, too 14-16. For these compounds the F-H trough space couplings are also detectable, between the CF₃ group and the ortho-hydrogens of the phenyl ring. The same interaction imposes at the derivatives of the triaryl substituted ethenes 17-20. Based on the ¹³C-NMR spectra of these compounds trough space couplings between the CF₃ group and the ortho-carbon of the geminal phenyl ring can be determined.

		R		R
	14	o-OH	17	o-O-CH2-CH2-Cl(Z)
	15	p-CH3	18	o-O-CH2-CH2-Cl(E)
	16	p-CH2-CH2-Cl	19	p-O-CH2-CH2-Cl(E)
			20	p-O-CH2-CH2-OH(E)

My examinations demonstrate, that though the long range and the trough space couplings hardly influence the NMR spectra, but their observation and their magnitude compared to each other give important and sensitive information about the stereostructure.

Publications

1. G. Németh, R. Kapiller-Dezsõfi, Gy. Lax and Gy. Simig: New Practical Synthesis of Panomifene. The Effect of 2-Trifluoromethyl Substituent on the Stereoselectivity of Dehydration of 1,1,2-Triarylethanols. Tetrahedron, 52 (39) (1996) 12821-12830.

2. R. Kapiller-Dezsõfi, G . Németh, Gy. Lax, Gy. Simig and P. Sohár: Conformation analysis of intermediates of Tamoxifen. J. Mol. Struct., 441 (1998) 89-92.

3. I.Kövesdi, R. Kapiller Dezsõfi: ¹H and ¹³C NMR analysis of nifedipin. Acta Pharmacuticals Hungarica, 66 (1996) 11-14.