Dolgozatomban az amarilliszfélék alkaloidjainak családjába tartozó növényi növekedés-szabályozó, valamint citosztatikus és vírusellenes hatással rendelkezõ narciklazin (1), likoricidin (2), pankratisztatin (3), dezoxipankratisztatin (4), továbbá ezek várhatóan szintén biológiailag aktív analogonjaik szintézisében elért eredményeket összegeztem.

Doktori munkám során a likoricidin (2) szintézisének új lehetõségeit vizsgáltam. Olyan szintézisutakat kívántam kidolgozni, amely nemcsak a likoricidin (2), hanem annak, a hidroxilcsoportok számában és térállásában, valamint a “C” gyûrû telítettségében eltérõ, várhatóan biológiailag aktív analogonjai elõállítását is elérhetõvé teszi. Izocianátok módosított Bischler-Napieralski ciklizációjával részlegesen telített fenantridonvázas vegyületeket szintetizáltam. Ezekbõl, a “C” gyûrûben található kettõs kötés átalakításával különbözõ pankratisztatin, illetve dihidrolikoricidin analogonokat állítottam elõ.

Egy másik úton, a likoricidin (2) “C” gyûrûjét N=O hetero Diels-Alder reakció segítségével alakítottam ki, majd a fenantridonvázat módosított Heck reakcióval kialakítva egy védett likoricidin analogont állítottam elõ. A szintézisút lehetõvé tette a likoricidin (2) szintézisét is, amire az irodalomban megjelent analóg reakcióutak miatt nem került sor.

Végül, a “C” gyûrût 4-aril-pironok inverz elektronigényû Diels-Alder reakcióiból képzõdõ áthidalt laktonokból terveztem elõállítani. Ennek érdekében 4-aril-pironok cikloaddícióit vizsgáltam elektrongazdag dienofilekkel. A keletkezõ addukt termikus instabilitása miatt bekövetkezõ cikloreverzió és aromatizáció következtében, néhány érdekes szerkezetû termék mellett, bifenil származékokat kaptam. A 4-aril-pironok Diels-Alder reakcióinak kiterjesztése érdekében megvizsgáltam elektronszegény dienofilekkel adott reakciójukat is. N-fenil-maleinimid-származékokkal dupla Diels-Alder reakcióban áthidalt tetraciklusos vegyületek keletkeztek.

Ezúton szeretném megköszönni témavezetõm, dr. Kádas István segítségét, aki kezdeményezte és irányította munkámat.

My thesis sums up the results of my synthetical work aiming at the synthesis of amarylloid alkaloids narciclasine (1), lycoricidine (2), pancratistatin (3) and 7-deoxy-pancratistatin (4), possessing herbal growth-regulator, cytostatic and antiviral effects and of their analogues with potential biological activity.

My primary target was the novel synthesis of lycoricidine (2). Preference was given to general synthetic routes affording both 2 and its structural analogues with different hydroxyl substitution patterns and number and position of double bond(s) in the C-ring.

Transformation of the double bond functionality of intermediates with a partially saturated phenanthridone skeleton obtained by the modified Bischler-Napieralski cyclisation of isocyanates gave several pancratistatin and dihydrolycoricidine analogues.

An N-O hetero Diels-Alder reaction was utilised for the formation of the lycoricidine C-ring along an other synthetic yielding an amide intermediate which in turn was cyclised via a modified Heck reaction to a protected lycoricidine analogue.

Finally, bridged lactones obtained in the regio- and stereoselective Diels-Alder reactions of 4-aryl-pyrones were envisaged as potential intermediates of the lycoricidine C-ring. With a few special exceptions however, the inverse-electron-demand Diels-Alder reactions of 4-aryl-pyrones with electron-rich olefins gave mostly biphenyl derivatives via cycloreversion and aromatisation, due to the thermal instability of the primary adducts.

In order to investigate the scope of the Diels-Alder reaction of 4-aryl-pyrones, they were allowed to react also with electron-poor olefins. With N-phenylmaleinimide derivatives bridged tetracyclic derivatives were obtained in double Diels-Alder reactions.
 

Publication

1. L. Balázs, M. Nyerges, I. Kádas, L. Tõke; Synthesis of Phenanthridin-6(5H)-ones, Synthesis 1373-5 (1995)
2. L. Balázs, I. Kádas, L. Tõke; Synthesis of several deoxy analogues of pancratistatin J. Het. Chem. 35, 343-8 (1998)
3. L. Balázs, I. Kádas, L. Tõke; Inverse-electron-demand Diels-Alder reactions of 4-aryl-pyrones with electron-rich dienophiles Tetrahedron Letters 41(39), 7583-7 (2000)