Egyesületi élet

BESZÁMOLÓK RENDEZVÉNYEKRÔL

5. Nemzetközi Antibiotikum Szintézis Konferencia
(Debrecen, 1996. szeptember 1-6.)

Elôzmények

Magyarországot érte az a megtiszteltetés, hogy Franciaország (Aussois, 1988), Japán (Oiso, 1990), Németország (Banz, 1992) és az Egyesült Államok (Nashville, Indiana, 1994) után a soron következô 5th International Conference on Chemical Synthesis of Antibiotics and Related Microbial Products c. konferencia megrendezésére 1996. szeptember 1--6. között, Debrecenben a Kossuth Lajos Tudományegyetemen kerülhetett sor. A Konferencia megszervezésére az MTA Antibiotikum-kémiai Kutatócsoportot (KLTE, Debrecen) kérték fel. A rendezvény programját szeptember 4-én az MTA Szénhidrátkémiai Munkabizottságának elôadóülései egészítették ki.

A konferencia tematikája magában foglalta az antibiotikumok és más, fermentációs úton elôállított, biológiailag aktív vegyületek izolációját, szerkezetigazolását, szintézisét, kémiai és mikrobiológiai módosítását, továbbá a kémiai szerkezet és a biológiai hatás közötti összefüggések tárgyalását.

A húsz országból érkezett több, mint száz résztvevôt az MTA Debreceni Akadémiai Bizottsága nevében Berényi Dénes akadémikus elnök, a Magyar Kémikusok Egyesülete részérôl Antus Sándor egyetemi tanár köszöntötte a KLTE Aulájában. A tudományos ülésszakot Sztaricskai Ferenc, a konferencia elnöke nyitotta meg. Az elnök megnyitójában hangsúlyozta, hogy az antibiotikumok és más természetes eredetû vegyületek kémiájában a szénhidrátok igen fontos szerepet töltenek be.

Mind az antibiotikumok, mind a szénhidrátok kutatásának jelentôs tradíciói vannak Debrecenben. Magyarország elsô antibiotikum-gyára is ebben a városban épült fel 1952-ben és itt izolálták az elsô magyar (primicin, dezertomicin, flavofungin stb.) antibiotikumokat.

Közismert, hogy az antibiotikumok megismerését a 20. század nagy felfedezései között tartják számon, amely vetekszik a maghasadás és ûrkutatás jelentôségével. Az antibiotikumokkal az emberiség olyan gyógyszerkincsekkel gazdagodott, melyrôl elôdeink csak álmodozni mertek. Másrészt, a bioszintetikus (fermentációs) úton elôállított antibiotikum-molekulák kémiai szerkezetének meghatározása új strukturális elvek és biokémiai hatásmódok megismeréséhez vezetett. Mindez a kémikusok számára komoly kihívást jelentett és termékenyítôleg hatott a modern szintetikus szerves kémia fejlôdésére. A multikirális, óriás antibiotikum-molekulák totál szintézisére csak a legmagasabb szellemi szintû és technikai felkészültségû kutatók vállalkozhatnak. A kórokozó (patogén) mikroorganizmusok és a rákos sejtek rezisztenciájának kialakulása ma is újabb és újabb antibiotikum felfedezésére és szintetikus enzimgátlók elôállítására ösztönöz.

Nem vitás, hogy a szintetikus szerves kémia napjaink antibiotikum-kutatásának is nélkülözhetetlen és integráns részét képezi. Mindezt a konferencia résztvevôinek 40 orális és 34 poszter elôadása egyértelmûen alátámasztotta. A neves külföldi elôadók beszámolói tájékoztatást nyújtottak ezen tudományterület nemzetközi kutatási irányzatairól és a vonatkozó technológiák jelenlegi színvonaláról.

A tudományos program

A teljesség igénye nélkül az alábbi plenáris, illetve meghívott elôadók témái érdemelnek különösen említést:

S. Hanessian professzor (Montreal) a szintetikus béta-laktám antibiotikumok (penamok, karbapenamok, penemek) újabb származékainak tervezését mutatta be. A hallgatóság megismerhette a béta-laktám szerkezeti elemet hordozó, bioaktív anyagok új képviselôit. Bemutatásra kerültek azok a total-szintézis módszerek, melyeket a kanadai csoport több amerikai és európai gyógyszergyárral együttmûködve dolgozott ki az elmúlt években.

A béta-laktám témakört más külföldi elôadók (D. Andreotti, Verona és G. Veinberg, Riga) és hazai kutatók (Gunda T., Debrecen és Nyitrai J. Budapest) beszámolói egészítették ki az ureido-trinemek, a kefaloszporinok különbözô kémiai módosításáról és izo-oxa-analogonok szintézisérôl.

Megtudtuk, hogy a Glaxo Wellcome-cég kutatói által kifejlesztett antibakteriális hatású Sanfetrinem jelenleg klinikai kipróbálás alatt áll. Újszerû irányzatát jelenti a béta-laktám kémiának M. Chmielewski és csoportja (Varsó) által szénhidrát prokurzorokból elôállított azetidin-2-on származékok, melyek elvileg potenciális béta-laktamáz gátlóknak tekinthetôk. J. Thiem (Hamburg) viszont a glikoziliminekbôl kiinduló, többszörösen helyettesített cukor-laktam vázas vegyületek elôállítását mutatta be.

Ezek a kutatások azért nagyon fontosak, mert a nagyszámú béta-laktám antibiotikum arzenál rendelkezésére csak néhány béta-laktamáz gátló (Clavulan sav, Sulbactam) áll. A béta-laktámokkal szembeni baktérium-rezisztencia pedig egyre nagyobb méreteket ölt.

D. H. Williams (Cambridge, U.K.) a glikopeptid (vankomicin) típusú antibiotikumok szerkezetkutatásának egyik úttörôje, részletesen bemutatta ezen antibiotikum-család hatásmechanizmusának alapjait. Ismertette a gyenge kémiai kölcsönhatások szerepét a dimér antibiotikum szerkezetek kialakulásában és azok fontosságát a biológiai aktivitásban. Manapság a vankomicin rezisztens patogén baktériumok sem tekinthetôk már ritkaságnak. Közismert, hogy a húsevô baktériumok járványveszéllyel fenyegettek Angliában. Az elhangzottak demonstrálására Batta Gyula a debreceni és cambridgei csoport közös ¹³C-NMR kutatási eredményeit ismertette, mely szerint a risztocetin és eremomicin antibiotikumok vizes oldatban valóban homodimér formában vannak jelen. A szerves kémikusok számára a vankomicin és rokon antibiotikumok szintézise komoly kihívást jelent. Hiszen, ezek multikirális oligopeptid aglikonjai új, aromás (aktinoidinsav, risztomicinsav, vankomicinsav) stb. aminosavakból épülnek fel, amelyek az antibiotikus aktivitás hordozói. Ezért nem meglepô, hogy ezen szintézis-probléma megoldásán világszerte több kutatóhelyen is munkálkodnak. Közülük a francia R. Beugelmans (CNRS, Gif-sur-Yvette) a vankomicin és teikoplanin 16-os gyûrûtagszámú makrociklusos tetrapeptid kötôzsebjének szintézisét modellezte.

M. J. Miller (Notre Dame, USA) elôadásában a peptid szerkezetû mikobaktinokból elôállított analogonok szintézisét és ezek siderophorjainak szerepét hangsúlyozta, különös tekintette a Mycobacterium ??? ellenes hatása kifejtésében. Ezek a kutatások azért is figyelemreméltóak, mert a tuberkulózis fertôzések világszerte újra elôretörtek.

Makrolid antibiotikumok kémiai módosításával és szintézisével több elôadás foglalkozott. T. Adachi (Saimata) bemutatta a TAISHO Gyógyszergyártó cégnél --- regioszelektív metilezés útján --- kifejlesztett ipari módszert a 6-O-metil--eritromicin (Chlarithromycin) elôállítására. Metabolit-kutatásaik azt igazolták, hogy ez a gyógyszer az emberi szervezetben zömmel biológiailag aktív (14R)-14-hidroxi-származékokká alakul.

Ezideig ezen félszintetikus antibiotikum több, mint 60 országban nyert klinikai alkalmazást. A 16-os gyûrûtagszámú makrolid tilozinból az elmúlt évtizedben két állatgyógyászati készítményt fejlesztettek ki H. A. Kirst vezetésével az Eli Lilly (USA) laboratóriumaiban. A Micotil^R-t injekció formájában borjak légzôszervi megbetegedéseinek, a Pulmotil^R-t pedig sertések tüdôgyulladásának kezelésére alkalmazzák. A kémiai szerkezet és a biológiai hatás közötti összefüggéseket a makrociklusos lakton C-3 hidroxil-, és C-9 karbonil-csoportjának, a C-12-C-13 kettôs kötésének, valamint a D-mikaminóz és D-micinóz módosításának illetve helyettesítésének tanulmányozására terjesztették ki.

A makrolid antibiotikum témakörbôl említést érdemelnek még M. Graupe (Bécs) a noduzmicin és M. D. McLeod (Cambridge, U.K.) Az A-konkanamicin totál szintézisét célzó kutatások, valamint a J. Vilarrasa (Barcelona) által kidolgozott makrolaktám gyûrûzárási módszerek.

A polikondenzált aromás- illetve hidroaromás-vázat tartalmazó antibiotikum-családon belül kiemelkedô jelentôségûek a rákellenes antraciklin-glikozidok. Ezek kémiai módosítása azt a célt szolgálja, hogy a biológiai aktivitás megtartása mellett csökkentsék a gyógyszer kardiotoxicitását és a rezisztencia kialakulását. W. Priebe és G. Grynkiewicz (Houston USA) ismertette a 3-'dezamino-3'-hidroxi-doxurobicin (Annamycin) elôállítását és annak preklinikai vizsgálati eredményeit. Ezt követôen K. Krohn (Paderborn) az antraciklinek és anguciklinek különbözô, lehetséges biomimetikus szintézisútjaival foglalkozott.

C. Monneret (Párizs) 3-amino-2,3,6-tridezoxi-D-hexopiranózokból kiindulva klór-etil-nitrozó-karbamid-(sztreptozotocin) és klóretil-ciklofosztamid-származékok elôállításával kívánt új biológiai alkilezôszereket készíteni. A. L. Weis (San Antonio, USA) elôadása értelmében a triciklusos szeszkviterpen szerkezetû S-illudinból Prins-reakcióval nyert 6-hidroximetil-acil-fulvén (HMAF) ígéretes tüdô- és vastagbél-tumor ellenes szernek bizonyult. Jelenleg a HMAF gyógyszerré fejlesztése a klinikai I. fázisnál tart.

A mikrobiális eredetû, koleszterol acil-transzferáz (piripyropene, arisugacin) és protein farnezil-transzferáz (A-D andrastinek) enzim-gátlók izolációjáról, szerkezet meghatározásáról a Kitasato Intézetbôl (Tokyo) T. Sunazuka és K. Shiomi számolt be a hallgatóságnak. A biológiailag aktív vegyületek ilyen jellegû tanulmányozása az elmúlt évtizedben jelentôsen növekvô tendenciát mutatott.

Ezideig a tetraciklinek kémiai szintézisére irányuló módszerek racem-vegyületet eredményeztek. K. Tatsuta (Waseda) elôadásában a tetraciklin elsô sikeres, enantiospecifikus, total szintézisével ismerkedhettünk meg.

A szénhidrátkémiai tárgykör nyitó elôadásában B. Fraser-Reid (Durham, USA) a mikrobiális eredetû, poliaminofunkciós oligoszacharidok kemoszelektív védôcsoportjainak alkalmazásáról beszélt. Ezután Debrecenbôl Bajza I. néhány Mycobacteriumból származó oligoszacharid habtén, Pelyvás F. I. új, enzimgátló hatású ciklitek, Kovács-K. Á. pedig az immunmoduláns hatású konagenin diasztereoizomereinek szintézisét ismertette. M. Ishizuka (Shiozuoka) in vitro vizsgálatai szerint a szintetikus 3'-epi-konagenin biológiai aktivitása meghaladja az anyavegyületét. A spiro-hidantoin vázas, herbicid hatású hidantocidin 7-tio-származékának elôállításáról Ôsz E. számolt be. Ez utóbbi témához jól kapcsolódott H. Redlich (Münster) a spiroacetálok szintézisérôl és konformációs tulajdonságairól szóló elôadása.

F. W. Lichtenthaler (Darmstadt) komputerszimulációs technika alkalmazásával tanulmányozta néhány amino-glikozid (sztreptomicin, kanamicin, gentamicin) antibiotikum molekula elektrosztatikus potenciálja, lipofilicitása és biológiai tulajdonsága közötti összefüggéseket.

Az elôadásokat követô tudományos diszkussziók és személyes kapcsolatfelvételek rendkívüli szolgálatokat nyújtottak a kutatóknak nemzetközi együttmûködések kialakítására. A poszterszekcióban ismertetett munkák és lefolytatott eszmecserék, valamint a kiállító vállalatok termékbemutatói szintén hozzájárultak a konferencia sikeréhez.

Ezen konferencia sorozatban Magyarország, illetve Debrecen volt az elsô olyan helyszín, ahova nemcsak nyugati országokból, hanem Horvátországból, Lettországból, Oroszországból és Ukrajnából is ellátogathattak a szakemberek. Ennek politikai és gazdasági jelentôségét ma még fel sem tudjuk mérni.

Kulturális események

A tudományos ülésszakot szervezett kulturális események egészítették ki. A rendezvény alkalmából Bazsa György rektor a KLTE-n, Hevessy József polgármester és Szilaj Pál a Hajdú-Bihar-megyei Önkormányzat elnöke a Megyeháza dísztermében adott fogadást. Ezenkívül a konferencia küldöttei orgona-hangversenyen vettek részt a Református Nagytemplomban, ahol Tréfás György operaénekes énekelt. A koncert befejeztével még Fraser-Reid professzor néhány perces orgonajátékkal kedveskedett kollegáinak. Szabadidô-program keretében a vendégek szervezett kiránduláson vettek részt a Hortobágyi Nemzeti Parkban és Tokajban. Végül, a kulturális események az Arany Bika Hotelben rendezett záróbankettel fejezôdtek be. A külföldi vendégeket a Ferihegyi repülôtérrôl Debrecenbe és vissza külön autóbuszok szállították.

Az 5. Nemzetközi Antibiotikum Szintézis Konferenciáról a helybeli sajtó, a rádió és a televízió egyaránt beszámolt. Külföldi és magyar résztvevôk egyaránt osztották azt a nézetet, hogy ez a szimpózium nemzetközi mérce szerint is igen magas tudományos színvonalat képviselt és hazai adottságaink szintjén jó szervezéssel párosult.

A Nemzetközi Szervezôbizottság határozata értelmében az 1998. évi 6. konferencia megrendezésére Olaszországban kerül sor.