A központi idegrendszer "validált" célfehérjéi

Kardos Julianna
 MTA Kémiai Kutatóközpont, Neurokémiai Osztály

---

 A termék-ciklus idõ optimalizálásának és rövidítésének igénye várhatóan jelentõs változásokat idéz elõ a gyógyszerfejlesztésben. Ennek a fejlesztési elvnek egyik lehetséges stratégiája a nagy áteresztõképességû módszerek (HTS) széleskörû alkalmazása. Ugyanakkor, a HTS módszerek alkalmazásával újabban nyert tapasztalatok fényében kezd általánossá válni az a nézet is, hogy a HTS módszerek kizárólagos alkalmazása veszélyeztetheti a gyógyszerfejlesztõ szervezetek flexibilitását és versenyképességét, amennyiben gyengíti azon képességüket, hogy originális és innovatív gyógyszereket hozzanak létre.

 A HTS módszerekkel versenyezve, újabb lendületet vett a racionális gyógyszertervezés, amelynek technikai bázisa a molekuláris biológiai módszerek, a szintetikus és analitikai eszköztárak valamint az adatfeldolgozás és tárolás folyamatos fejlõdése és alkalmazása. A racionális gyógyszertervezés egyik lehetséges megközelítési módja, a gyógyszerjelölt molekulák szerkezet-hatás összefüggéseinek felismerésén alapuló QSAR/CoMFA farmakofór modell. A további szintetikus erõfeszítéseket megalapozó QSAR/CoMFA farmakofór modellek sikeresen alkalmazhatóak gyógyszerjelöltek receptor és enzim altípusokkal szemben mutatkozó specificitásának elõrejelzésére.

 A másik lehetséges megközelítési mód, a validált célmolekulákon alapuló racionális gyógyszertervezés, amely a célmolekula 3D szerkezetének ismeretén illetve új célmolekulák felismerésén és 3D szerkezetének meghatározásán alapul. Néhány - az idegi jelátvitelben kulcsfontosságú - receptor és enzim szabad valamint specifikus ligandumával kölcsönható szerkezete vált ismertté a közelmúltban (Brookhaven Data Bank). Így lehetõség nyílik arra, hogy a biológiai hatásáért felelos - a gyógyszerjelölt-célmolekula kölcsönhatás eredményeképpen kialakult - globális és lokális szerkezeti változásokat, a kisérleti 3D farmakofórt megismerhessük. A globális konformációváltozásokat tükrözõ, lokális szerkezeti változások felismerésével új - a célmolekulákhoz kötõdõ - vegyületek várható biológiai hatása molekulamechanikai számításokkal is tervezhetõ. Ebben a megközelítési módban a szintézisre vagy funkcionális vizsgálatokra kijelölhetõ molekulák köre gyorsan és jelentõsen leszûkíthetõ.
 

Felhasznált irodalom
Podlogar B. L., Ferguson D. M. QSAR and CoMFA: A perspective on the practical application to drug discovery. Drug Design and Discovery, 17, 4-12 (2000).
Cramer III R. D., Patterson D. E., Bunce J. D. Comparative molecular field analysis (CoMFA). 1. Effect of Shape on binding of steroids to carrier proteins. J. Am. Chem. Soc., 110, 5959-5967 (1988).
Liljefors T. Recent progress in force-field calculations of molecular interactions fields and intermolecular interactions. Perspectives in Drug Discovery and Design, 9-11, 3-17 (1998).
3D-QSAR in Drug Design. Eds.: Kubinyi H., Folkers G., Martin Y.C. Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, 1998.
Molecular Modelling and Prediction of Bioactivity. Eds.: Gundertofte K., Jorgensen F.S. Plenum Press, 1999.
G. M. Keserû és I. Kolossváry: Molecular Mechanics and Conformational Analysis in Drug Design. Blackwell Science, Oxford, 1999.