Preparatív és elméleti modellek a szerves és gyógyszerkémiában
Keserû György Miklós
Richter Gedeon Rt.
A modellezés és modellalkotás a tudományos megismerés egyik legrégebben alkalmazott metodikája. A szerves és gyógyszerkémiában alkalmazott modellek többségében olyan, matematikailag nem, vagy csak részben interpretálható analógiákra épülnek, melyek alapja a strukturális és funkcionális hasonlóság. Neumann János meghatározása szerint, ha van két rendszerünk, amelyekrôl joggal feltételezhetjük, hogy hasonlóan viselkednek, akkor azt a rendszert, amelyben jobban kiismerjük magunkat, modellnek nevezzük. A modellalkotás folyamata során tehát elôbb meg kell gyôzôdnünk e rendszerek hasonló viselkedésérôl, csak ennek bizonyítását követôen kísérelhetünk meg megállapításokat tenni a modellezett rendszer viselkedésére vonatkozóan. A strukturális és funkcionális analógiák igazolása ugyanakkor feltételezi a modellként szolgáló objektum viselkedésének ismeretét, vagyis munkamódszerünk magában kell foglalja a modellezett és modellként választott rendszerek kiterjedt vizsgálatát. A modell-módszer alkalmazásának egyik legfôbb indítéka, hogy a kémiai tudomány tárgya az elmúlt évtizedekben nagymértékben kiszélesedett. A kémia részvételével alakult interdiszciplinális területek megjelenése mellett változás következett be a vizsgált objektumok bonyolultságában, méretében, vizsgálati módszereiben és körülményeiben. Elôadásomban a modellezés és modellalkotás folyamatát, a modell-módszer alkalmazását a szervezetekben lejátszódó metabolikus folyamatok vizsgálatának példáján mutatom be. A metabolikus folyamatok sokfélesége, az egyes átalakulások összetett volta és molekuláris mechanizmusában nem teljesen tisztázott jellege indokolja a modellalkotás szükségességét. Munkánk során egyes primer, oxidatív metabolikus átalakulásokat vizsgáltunk. A preparatív szerves kémia eszköztárából olyan oxidatív reakciókat azonosítottunk, amelyek alkalmasak egyes metabolikus átalakulások vizsgálatára. Növényvédôszerek oxidatív metabolizmusát vizsgálva megállapítottuk, hogy tetraarilporfirinekbôl oxidálószerek jelenlétében kialakuló ferriloxiporfirinek a természetben végbemenô metabolitikus folyamatok termékeloszlásához hasonló metabolitprofilt szolgáltatnak. Figyelembe véve a termékarányok kvalitatív és kvantitatív hasonlóságát, valamint azt, hogy az enzimatikus környezetben lejátszódó reakciókban oxidálószerként szintén ferriloxiprofirin-származékok vesznek részt, arra következtettünk, hogy az alkalmazott kémiai rendszer biomimetikus modellként viselkedik. Preparatív modellünk fôbb alkalmazási területeit metabolitok elôállításában és metabolitprofilok elôrejelzésében látjuk. A makromolekuláris modellezés az elméleti kémia biológiai rendszerek vizsgálatára specializálódott ága. A metabolikus folyamatok molekuláris szintû vizsgálata feltételezi, hogy az oxidatív átalakulásokban kulcsszerepet játszó citokróm P450 izoenzimekrôl szerkezeti információval rendelkezünk. Munkánk során elméleti modellt dolgoztunk ki metabolikus átalakulások molekuláris szintû vizsgálatára. Az alapvegyületeket az átalakulásban részt vevô fehérje aktív helyén vizsgálva értelmeztük a mért metabolitprofilt és azonosítottuk a meghatározó ligandum-fehérje kölcsönhatásokat. Eljárásunk lehetôvé teszi oxidatív metabolikus reakciók regio- és sztereoszelektivitásának elôrejelzését.
Szemelvények a magyarországi kémia kiemelkedõ eredményeibõl