Bevezetés

A szupramolekuláris kémia az új és látványos “gazda” molekulák tömegét produkálja, amelyek asszociációs típusú komplexeket tudnak képezni a legkülönbözõbb “vendég”-ekkel, amelyek lehetnek ionok, gyökök vagy molekulák. Ezeket a zárványkomplexeket nevezik adduktoknak, kriptandoknak, zárványvegyületeknek stb.

A sok szintetikus “gazda” molekula közül néhány nagymértékben specifikus, molekuláris vagy ion felismerõ képessége révén egy bizonyos ionnal vagy molekulával létrejövõ asszociációt részesíti elõnyben. Az ilyen típusú vendégmolekulákat specifikus szenzorként, meghatározott molekulákat vagy ionokat dúsító, extraháló ágensekként lehet hasznosítani. Az ilyen vegyületeknek természetesen kicsi, korlátozott a piacuk, általában drága kiindulási anyagokból, bonyolult kémiai szintézissel lehet õket elõállítani, és ezek számos toxikológiai, környezetszenynyezési problémát is felvetnek.

Valamennyi szerves zárványkomplexképzésre alkalmas gazdamolekula közül ipari szempontból jelenleg a ciklodextrinek tûnnek a legérdekesebbnek, mert:

– alapanyaguk a keményítõ egy évente megújuló, gyakorlatilag korlátlan mennyiségben hozzáférhetõ és olcsó anyag;
– a ciklodextrinek gyártástechnológiája viszonylag egyszerû enzimes technológia, mentes minden környezetszennyezéstõl, a gyártásnak semmi közvetlenül fel nem használható mellékterméke nincs;
– nem toxikusak, biológiailag degradálódnak, a fõ primer lebontási termékük a glükóz;
– a hasznosíthatóságuk – természetesen jól definiálható határokon belül – kimeríthetetlennek tûnik, nehéz olyan vegyipari termékcsoportot találni (gyógyszerek, kozmetikumok, élelmiszerek, mûanyagok, papír, textíliák, peszticidek, fotográfiai anyagok stb.) vagy eljárásokat (formulázás, katalízis, elválasztás, stabilizálás, biotechnológia stb.), ahol ne lehetne meggyõzõ példákon bemutatni a ciklodextrinek használhatóságát.

A hetvenes évek elején a ciklodextrinekkel foglalkozó néhány száz közleménybõl álló irodalom lényegét három pontban lehetett összefoglalni:

– a ciklodextrinek nehezen hozzáférhetõ, drága anyagok;
– toxikusak, semmiféle emberi fogyasztásra nem alkalmasak;
– velük a legkülönbözõbb anyagokat zárványkomplexbe zárva nagyon sokat ígérõ hatásokat lehet elérni.

Tíz évvel késõbb, 1980 táján egyidejûleg több országban is elkezdtek gyártani ciklodextrineket és megfelelõ toxikológiai dokumentációkkal bizonyították azt, hogy alapvetõen nem toxikusak. Mindazonáltal a ciklodextrin piac gyors fejlõdését a következõ tényezõk gátolják: 

– hosszantartó hatósági engedélyezési eljárások szükségesek ahhoz, hogy a ciklodextrineket alkalmazni lehessen a gyógyszerekben, élelmiszerekben, kozmetikai termékekben stb.;
– a potenciális ciklodextrin felhasználóknak nincsenek ismereteik arról, hogy hogyan, milyen célra tudnák alkalmazni termékeikben, vagy technológiáikban a ciklodextrineket, úttörõnek lenni mindig kockázatos és sokba kerül;
– mivel az értékesített ciklodextrin mennyisége kicsi, következésképpen az értékesítési ár nagy volt.

 Most, a 90-es évek második felében a ciklodextrineket már 1 000 tonnás mennyiségben gyártják és

 – a legnagyobb mennyiségben alkalmazott béta-ciklodextrin ára már közelíti azt a szintet, ahol minden potenciális felhasználó számára gazdaságossá válik;
– számos országban egyik vagy másik ciklodextrint engedélyezték vagy egy meghatározott termékben, termékcsoportban, vagy általánosságban bármilyen célra;
– folyamatosan növekszik a ciklodextrint tartalmazó termékek és ciklodextrint alkalmazó eljárások száma;
– mindez azzal jár együtt, hogy a ciklodextrin irodalom mennyisége robbanásszerûen növekszik.

A ciklodextrinek ipari alkalmazási lehetõségeinek a feltárásában a magyarországi kutatások elõkelõ helyet foglalnak el. Itt rendezték az elsõ (és a legutóbbi, 8.) Nemzetközi Ciklodextrin Szimpóziumot (1981-ben, ill. 1996-ban), a ciklodextrin téma átfogó “Bibliáját” képezõ monográfiák [1, 2] itt készültek, itt készül a havonta megjelenõ Cyclodextrin News (jelenleg már 12-ik évfolyam), és itt található a téma legteljesebb irodalmi gyûjteménye, valamint a legnagyobb olyan kutató laboratórium, amely kizárólag ciklodextrin kutatással foglalkozik. Ezek a kifejezetten célkutatások a 70-es évek elején indultak, egyidõben a Japánban folyó kutatásokkal, a többi országban csak egy évtizeddel késõbb ismerték fel a ciklodextrinek sokoldalú alkalmazási lehetõségeit.

A Magyar Kémikusok Lapja 1990-ben [45 (3–4), 98, 107, 114, 118, 123] öt cikkben foglalta össze a téma akkori helyzetét. (A ciklodextrinek gyártása, alkalmazásuk a biotechnológiában, vegyiparban, gyógyszerformulázásban, élelmiszeriparban és a ciklodextrin polimerek).

A jelen közlemény célja a ciklodextrinek ipari alkalmazásával és lehetõségeivel kapcsolatos legújabb eredmények egy részének ismertetése fõleg a két legutóbbi Nemzetközi Ciklodextrin Szimpózium (Tokió, 1994, Budapest, 1996) elõadásaira alapozva. A gyógyszeripari alkalmazásokat, amelyek a legnagyobb területét jelenti a ciklodextrin alkalmazási kutatásoknak, egy viszonylag újabb keletû monográfia [3] tömören összefoglalja. Ennek a tárgyalásától itt el kell tekintenünk, részben terjedelmi okok miatt, részben mert ez inkább gyógyszerészet, mint kémia. Ugyancsak nem tárgyaljuk a ciklodextrinek analitikai és diagnosztikai alkalmazását, jelenleg csupán ezekrõl havonta átlagosan 25 új közlemény jelenik meg.

A 80-as években Magyarországon már 100 tonnás mennyiségben gyártottak b-ciklodextrint, és tonnás tételben hidroxipropil b-ciklodextrint (kisebb mennyiségben a- és g-ciklodextrint is), de miután a Chinoin fermentációs üzemcsoportját felszámolták, megszûnt a CTG-áz enzim gyártása, ami nélkül nem lehet ciklodextrint termelni. A ciklodextrin kutatással foglalkozó laboratóriuma elõbb pénzügyileg független leányvállalatként, jelenleg pedig teljesen független kutató-fejlesztõ kft.-ként dolgozik.

A ciklodextrin téma irodalma

Míg 25 évvel ezelõtt havonta 8–10 publikáció vagy szabadalom jelent meg a ciklodextrinekrõl, 5 évvel ezelõtt ez 20–25-re nõtt, jelenleg pedig (1998-ban) havonta kb. 140 publikáció jelenik meg, azaz minden napra négy új ciklodextrin tárgyú közlemény, találmányi bejelentés vagy konferencia abstract jut. 1998 januárjában az összes hozzáférhetõ ciklodextrin tárgyú publikáció száma elérte a 15 000-et.

...

Valamennyi ciklodextrin tárgyú közleménynek kb. a 17%-a foglalkozik a ciklodextrin kémia és technológia alapjaival, amelyek közt a valóban originális munkák a fent említett idõszakban új ciklodextrin származékok szintézisével, és a ciklodextrinek biológiai hatásaival (toxikológia) foglalkoztak. A nagyszámú új ciklodextrin glükoziltranszferáz enzim forrást leíró, az enzim kinetikával, és a ciklodextrinek gyártásával foglalkozó munkák zömében korábbi munkák reprodukciói, nem sok új eredményt tartalmaznak.

A ciklodextrin publikációk 20%-a alkotja a második csoportot, amelynek tárgya valamennyi alapvetõ zárványkomplex jelenség: a zárványkomplex képzés kinetikája, energetikája, vizsgálata NMR-, röntgen-, ESR-, Raman-, fluoreszcencia- stb. spektroszkópiával, a komplexek termoanalízise, a ciklodextrinek kölcsönhatása specifikus vendégmolekulákkal, enzim modellezés, a komplexek elõállítási és analitikai módszerei stb.

A ciklodextrin tárgyú munkák legnagyobb – 3. – csoportját a gyógyszeripari alkalmazással kapcsolatos munkák képezik. A gyógyszer hatóanyagok legnagyobb része vízben rosszul oldódik, következésképpen biológiai abszorpciójuk lassú és gyakran messzemenõen nem teljes. Sok hatóanyagból egyszerûen nem lehet elõállítani injektábilis készítményt, érzékenyek az oxidációval, a termikus bomlással, fénnyel, ionokkal szemben, ill. inkompatibilisak más hatóanyagokkal, ill. gyógyszer formulázási segédanyagokkal szemben. Nagyon sok gyógyszermolekula ideális komplexezõ partner a ciklodextrinek számára. Tekintettel arra, hogy egy gyógyszerformuláció kifejlesztése évekig tart, és egy új kémiai anyagnak gyógyszerben történõ engedélyezéséhez nagyon szigorú vizsgálati követelményeknek kell eleget tenni – márpedig egy jól ismert gyógyszermolekula ciklodextrin komplexét mindig új kémiai anyagnak tekintik a hatóságok – jelentõs eredménynek kell tartani azt, hogy már kb. egy tucatnyi gyógyszer ciklodextrin komplex formában engedélyezve és forgalomban van. ... Ez a szám a következõ években robbanásszerûen fog növekedni. Mindazonáltal a publikációk hatalmas száma (több, mint 4 000 gyógyszer/ciklodextrin tárgyú publikáció és szabadalom) némileg félrevezetõ, mivel nagyon sok szerzõ ugyanazt az eredményt különbözõ folyóiratokban publikálja némileg eltérõ címek alatt, de gyakorlatilag azonos tartalommal, gyakran közölnek újrafelfedezéseket, egyszerûen mivel a szerzõk nem találták meg, nem olvasták el a korábbi irodalmat, és olyasmiket közölnek le új eredményként, amelyet már 10–15 évvel korábban mások publikáltak vagy szabadalmaztattak. Ha azonban a tárgybani publikációknak csupán a 30%-a tartalmaz valóban új és szignifikáns eredményt, akkor is szinte reménytelen egy egyedülálló kutató számára, hogy át tudja tekinteni a teljes vonatkozó irodalmat. Manapság ilyen kutatást csak team-ben lehet végezni.

Az élelmiszerekkel és kozmetikumokkal foglalkozó (4. csoport) publikációk száma meglehetõsen szerény, mindössze 6% körül van, ezzel szemben valamennyi termelt ciklodextrinnek kb. 70%-át az élelmiszer és kozmetikai ipar hasznosítja. ... Ha egy ciklodextrin gyógyszer komplexet gyártanak és néhány országban forgalmaznak, akkor ahhoz évente néhányszor 10 tonna ciklodextrin kell, de van olyan eset is, amikor pl. a sikeres Prosztaglandin E₁/a-ciklodextrin komplex termeléséhez csupán néhány kg a-ciklodextrin kell évente, mivel 1 ampulla csak 20 mg PGE₁-et és 646 µg a-ciklodextrint tartalmaz. Ugyanakkor egyetlen háztartásvegyipari termék – a mosó-szárítógépekbe bedobandó illatosító kendõ – gyártásához, amihez hatósági engedély nem is kell, több mint 1 000 tonna ciklodextrint használnak évente az Egyesült Államokban.

A ciklodextrinek növényvédõszer-ipari alkalmazásával foglalkozó 5. csoport nagyon szerény méretû, kb. csak 1%-ot képvisel, mivel a növényvédõszer-iparnak nagyon olcsó segédanyagokra van szüksége. Jelenleg a ciklodextrinek ára még nem elég alacsony ahhoz, hogy a növényvédõszeripar tudja alkalmazni nagy mennyiségben, bár már van forgalomban ciklodextrinekkel komplexált piretroid. Tekintettel arra, hogy a növényvédõszerek hatóanyagain ugyanolyan hatást lehet elérni a ciklodextrin komplexálással, mint a gyógyszerek esetében várható, hogy amint a ciklodextrinek ára – természetesen a technikai minõségû, legnagyobb mennyiségben termelt béta-ciklodextrinrõl van szó – 3 dollár/kg alá esik, akkor a növényvédõszeripar sok ezer tonna ilyen ciklodextrint fog hasznosítani.

Jelenleg a ciklodextrinek irodalmának kb. 10%-a foglalkozik a kémiai, környezetvédelmi és biotechnológiai alkalmazásokkal – ez a 6. csoport –, de ez a szám a jövõben rohamosan fog növekedni. A környezetvédelem néhány speciális területén – pl. poliaromás szénhidrogén-szennyezések mobilizálása és a mikrobiális lebontás számára hozzáférhetõvé tétele – jelentõs újdonságok várhatók.

A legutolsó – 7. – csoport a ciklodextrinek analitikai kémiai és diagnosztikai preparátumokban történõ alkalmazásával foglalkozik. A ciklodextrinek analitikai alkalmazása döntõ mértékben a kromatográfiás felhasználást jelenti. Míg 10 évvel ezelõtt az ilyen munkák zöme a ciklodextrinek gázkromatográfiás állófázisokban történõ alkalmazásait tárgyalták, 5 évvel késõbb már a nagynyomású folyadékkromatográfia, jelenleg pedig a kapilláris zóna elektroforézis dominál. Különösen a királis elválasztások tekintetében, kromatográfiás méretekben, a ciklodextrinek korábban elképzelhetetlen lehetõségeket nyújtanak. Alig lehet olyan anyagot találni, amelyet ne lehetne elválasztani, nem csak más anyagoktól, de saját enantiomerjeitõl is, megfelelõ ciklodextrint tartalmazó kromatográfiás technikával. Ilyen célra természetesen csak kis mennyiségû ciklodextrineket használnak, ill. specifikus kémiailag modifikált, esetenként meglehetõsen komplikált származékokat.

Tekintettel a ciklodextrin publikációk nyomasztóan nagy számára, nem csoda, hogy kb. 400(!) összefoglaló munkát publikáltak errõl a területrõl. Ezek abszolút többsége csak valamilyen specifikus részterületet próbál áttekinteni, csak néhány tucat munka idéz több mint 100 irodalmi forrást. Néhány monográfia [1, 2, 4, 5] megkísérelte, hogy jól dokumentált áttekintést adjon a teljes ciklodextrin irodalomról, mások a terület teljes átfogására törekvés nélkül, egyes részterületeket foglaltak össze [3, 6, 7, 8, 9, 10]. A ciklodextrin kémia és technológia fejlõdése leglátványosabban a ciklodextrin szimpóziumok elõadásait tartalmazó kötetekben tükrözõdik. Az elsõ ilyen szimpóziumot 1981-ben Budapesten tartották, a másodikat 1984-ben Tokióban, és azóta kétévenként kerülnek ezek a szimpóziumok megrendezésre. A közlésre bocsátott kéziratokból készült kötetek 400–650 oldal terjedelmûek, és amellett, hogy az éppen aktuális eredményeket ismertetik, látványosan illusztrálják azt, hogy miként tolódott el az évek során a kutatás súlypontja az alapkutatástól a rendkívül sokféle ipari alkalmazás irányába [11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18].

1985 óta havonta megjelenik a Cyclodextrin News, amely azonkívül, hogy publikálja a hozzáférhetõ ciklodextrin tárgyú publikációk, szabadalmak kivonatait, közöl minden információt a ciklodextrin területrõl: új ciklodextrin tartalmú termékek, konferenciák, aktuális irányzatok, hatósági engedélyek stb.

A ciklodextrinek

A ciklodextrinekrõl a Magyar Kémikusok Lapja már közölt elég részletes áttekintést [19], ezért itt csak egészen röviden ismételjük a lényeget.

Ha keményítõ vizes oldatához ciklodextrin glükozil-transzferáz enzimet (CGT-áz) adunk, akkor az a poliglükán láncok minden 6-, 7- vagy 8-ik alfa-1,4 glükozidos kötését elhasítja, de a keletkezett 6, 7 vagy 8 glükopiranóz egységbõl felépülõ maltodextrinil gyök nem a szokásos módon vízzel reagálva stabilizálódik (ez a hidrolízis), hanem mindegyik ilyen molekulatöredék a saját nem redukáló végével lép reakcióba és így 6, 7 vagy 8 glükopiranóz egységbõl álló makro-gyûrûk jönnek létre. Ezeket a ciklikus dextrineket nevezzük alfa-, béta- vagy gamma-ciklodextrineknek (vagy Schardinger dextrineknek, ciklomaltooligózoknak, cikloamilózoknak stb.).

A 3 fõ ciklodextrin mellett kis mennyiségben keletkeznek 9, 10, 11, sõt 12 tagú gyûrûk is, továbbá az a-1,6-elágazásokat tartalmazó amilopektinbõl, úgynevezett “elágazó” ciklodextrinek is (a ciklodextrin gyûrûn 1 vagy 2 glükozil- vagy maltozil-oldallánc található). Legújabban kémiai szintézissel sikerült elõállítani az 5 tagú (pre-alfa?) ciklodextrint is, de ebben olyan kicsi a belsõ üreg, hogy más molekulák nem férnek bele. A 8-nál nagyobb tagszámú ciklodextrinek sem érdekesek, mert flexibilisek és az üregükben túl sok vízmolekula fér el: kicsi lesz a komplexképzés hajtóereje, ami döntõen abból származik, hogy a ciklodextrin apoláros üregében a poláros vízmolekulákat egy apoláros vendégmolekula helyettesíti.

A valóságban ezek a gyûrûk tulajdonképpen kis üres molekuláris méretû hengereknek tekinthetõk, melyeknek egyik élén található valamennyi primér C(5)-CH₂OH csoport, míg a másik oldalon valamennyi szekunder C(2)- és (3)-OH csoport. Ezeknek a hengereknek a belsõ felülete hidrogén atomokból, ill. glükozidos oxigénhidakból áll, ezért viszonylag hidrofób jellegûek, míg a külsõ felületük és a szekunder hidroxilos oldaluk hidrofil. Ha vízben oldjuk a ciklodextrint és ehhez az oldathoz olyan anyagot adunk, amelynek molekulái geometriailag kompatibilisek a ciklodextrin üreg méretével, és apolárosak, akkor termodinamikai tényezõk által meghatározott egyensúly erejéig asszociációs zárványkomplex képzõdés történik. A komplex képzõdésében, stabilizálásában számos alaposan tanulmányozott tényezõnek van szerepe, a gyakorlat szempontjából azonban az elérhetõ hatások a fontosak.

CD-származékok

Eddig több, mint ezer ciklodextrin-származék elõállítását közölték, ezek túlnyomó része kémiai módosítások eredménye, az enzimesen módosított származékok lényegileg az “elágazó” ciklodextrinekre korlátozódnak. A b-ciklodextrint és a keményítõt pullulanáz enzimmel kezelve egy vagy két maltozil csoport kapcsolódik a ciklodextrin-gyûrû primér oldalához a-1,6-os glükozidos kötéssel. Az eredmény az úgynevezett “branched” b-ciklodextrin, pontosabban mono- vagy dimaltozil b-ciklodextrin, amely rendkívül jól oldódik, lévén heterogén, nem kristályosodik, és nem toxikus. Iparilag nagy mennyiségben gyártják és alkalmazzák elsõsorban az élelmiszeriparban, például vizes oldatukban illékony, bomlékony aromaanyagokat oldanak, majd porlasztva szárítással állítanak elõ stabilis, por alakú aromaanyagokat az élelmiszeripar különbözõ szektorai számára.

1. ábra. Az iparilag gyártott hidroxipropil-b-ciklodextrin és a random metilezett b-ciklodextrin

A hidroxipropil-b-ciklodextrinrõl (1. ábra) az elmúlt hat évben rengeteg közlemény jelent meg. Az elsõ két hatósági engedélyt (Angliában és Izlandon) 1998-ban adták meg, így máris forgalomba került a SPORANOX, az AIDS-es páciensek oesophagalis candidiosis fertõzésének a kezelésére (Itraconazol oldva hidroxipropil-b-ciklodextrin oldatban) és a DEXACORT (hidrokortizon oldva hidroxipropil-b-ciklodextrin oldatban) szájüregi nyálkahártya betegségeinek (aphtous ulceration, desquemative gingivitis stb.) kezelésére.

Tucatnyi termék van különbözõ gyógyszergyárakban a fejlesztés különbözõ fázisaiban, így a közeli években számos új hidroxipropil-b-ciklodextrin tartalmú formuláció forgalomba hozatala várható, három éven belül évi 100 tonna hidroxipropil-b-ciklodextrin-igényt prognosztizálnak. Mivel az US Pharmacopoea Prewiew már közölte a Hydroxypropil-b-ciklodextrin monográfiát, hamarosan várható az FDA engedély is.

A random-metilezett b-ciklodextrint (1. ábra) iparilag gyártják és nagy mennyiségben használják különbözõ célokra. A kevésbé heterogén DIMEB-et [heptakis(2,6-di-O-metil)-b-ciklodextrin] elsõsorban analitikai, kromatográfiás elválasztásoknál alkalmazzák. A DIMEB gyakorlatilag csak 70%-ban felel meg a kémiai nevébõl következõ szerkezetnek, 30% egyéb izomer, a teljesen homogén termék elõállítása túlságosan drága (és felesleges) lenne a legtöbb gyakorlati célra.

A per-acil-ciklodextrinek iránt fokozódik az érdeklõdés. A per-acetiltõl a peroktanoil észterig valamennyi észtert vizsgálták részben mint retard hatóanyag hordozót, részben pedig bioadhezív, filmképzõ sajátságai révén transzdermális gyógyszerformulációkban.

A heptakisz-(szulfobutil)-b-ciklodextrin vízben rendkívül jól oldódik, lévén heterogén, nem kristályosítható, egészen nagy dózisban is mentesnek tûnik mindenfajta toxikus hatástól. Intenzív munka folyik ennek parenterális gyógyszerhordozóvá történõ fejlesztése érdekében. Várható, hogy néhány év múlva megjelennek a szulfobutil-ciklodextrint tartalmazó vizes injektábilis készítmények is.

A szulfatált ciklodextrineknek számos olyan sajátságuk van, mint a heparinnak, de antikoaguláns hatás nélkül. A jelenlegi vizsgálatok alapján úgy tûnik, hogy a biológiai hatás arányosan nõ az anionos (szulfát) csoportok intramolekuláris koncentrációjával. A vizsgálatok elsõsorban az antiangiogenetikus hatást igyekeznek hasznosítani, aminek a lényege az, hogy a rákos szövetek fokozott vérellátást igényelnek, tehát irányukba a környezõ szövetekbõl a fokozott vérellátást biztosító érhálózat alakul ki. Ennek az érhálózatnak a fejlõdését blokkolják a szulfatált ciklodextrinek, így a rákos szövetek fejlõdését gátolják.

A monokloro-triazinil-b-ciklodextrint iparilag gyártják ciklodextrinbõl és cianurkloridból. Alkálikus közegben ez a származék könnyen reagál akár a cellulóz rostok hidroxilcsoportjaival, akár más alkalmas reaktív csoportjával a különbözõ textilszálaknak. Az ily módon megkötött ciklodextrint mosás sem távolítja el, tehát a textilszálak felületének módosítása tartós.

Folytatás

IRODALOM

 

[1] J. Szejtli: Cyclodextrins and Their Inclusion Complexes, Akadémiai Kiadó, Budapest, 1982.
[2] J. Szejtli: Cyclodextrin Technology, Kluwer Academic Publisher, Dordrecht, 1988.
[3] J. Szejtli: Medicinal Res. Rev., 14, 353, 1994.
[4] J. L. Atwood – J. E. D. Davies – D. D. MacNicol, (Eds.): Inclusion Compounds, Vol. 1–3., Academic Press, London, 1984.
[5] J. Szejtli – T. Osa: Comprehensive Supramolecular Chemistry, Vol. 3: Cyclodextrins, Pergamon, Oxford, 1996.
[6] M. I. Bender – M. Komiyama: Cyclodextrin Chemistry, Springer Verlag, Berlin–Heidelberg–New York, 1978.
[7] D. Duchene, (Ed.): Cyclodextrins and Their Industrial Uses, Editions de Santé, Paris, 1987, p. 448.
[8] D. Duchene, (Ed.): New Trends in Cyclodextrins and Derivatives, Editions de Santé, Paris, 1991, p. 635.
[9] K. H. Frömming – J. Szejtli: Cyclodextrins in Pharmacy, Kluwer Academic Publisher, Dordrecht, 1993, p. 324.
[10] Szejtli: Pharm. Technol. Int. 3 (2), 15 and 3 (2), 16 (1991).
[11] J. Szejtli, (Ed.): Proc. 1st Int. Symp. on Ciyclodextrins, Budapest, 1981, D. Reidel Publ., Dordrecht, 1982, p. 544.
[12] J. L. Atwood – J. E. D. Davies – T. Osa: “Clathrate Compounds, Molecular Inclusion Phenomena and Cyclodextrins”, Proc. of Third Int. Symp. on Clathrate Compounds and Molecular Inclusion and the Second Int. Symp. on Cyclodextrins, Tokyo, 1981, D. Reidel Publ. Co., Dordrecht, 1985, p. 830.
[13] J. L. Atwood – E. D. Davies, (Ed.): “Inclusion Phenonema in Inorganic, Organic and Organometallic Hosts”, Proc. Fourth Int. Symp. on Inclusion Phenomena and the Third Int. Sympt. on Cyclodextrins, Lancaster, 1986, D. Reidel Publ., 1987, p. 455.
[14] O. Huber – J. Szejtli, (Eds.): Proc. Fourth Int. Symp. on Cyclodextrins, Munich, 1988, Kluwer Academic Publ., Dordrecht, 1988, p. 576.
[15] D. Duchene, (Ed.): Minutes of the Fifth Int. Symp. on Cyclodextrins, Paris, 1990, Editions de Santé, Paris, 1990, p. 722.
[16] A. R. Hedges, (Ed.): Minutes of the Sixth Int. Symp. on Cyclodextrins, Chicago, 1992, Editions de Santé, Paris, 1992, p. 693.
[17] T. Osa, (Ed.): Proceedings of the Seventh International Cyclodextrin Symposium, Tokyo, 1994, Publ. Office of Business Center for Academic Societies, Japan.
[18] J. Szejtli – L. Szente, (Eds.): Proceedings of the Eighth International Cyclodextrin Symposium, Budapest, 1996, Kluwer Aced. Publ., Dordrecht, 1996.
[19] J. Szejtli: Magyar Kémikusok Lapja, 44, 98, 107; M. Vikmon – J. Szejtli: 123, L. Szente – J. Szejtli: 118, É. Fenyvesi – B. Zsadon: 114 (1990).

* Cyclolab Ciklodextrin Kutató, Fejlesztô Laboratórium Kft., Budapest [Vissza]